FARMACOLOGIA

PENTOXIFILINA

La información farmacológica contenida en esta revisión está concebida como un suplemento y no como un substituto del conocimiento, experiencia, habilidades y juicio del médico para el tratamiento de su paciente. La ausencia de información o advertencias para un fármaco específico o para una combinación de fármacos no debe ser interpretada como indicativa de que el fármaco o su combinación es segura, apropiada o efectiva para todo paciente.

INTRODUCCIÓN

Pentoxifilina es una xantina trisustituida derivada, que, al contrario de teofilina, es un agente hemorreológico (agente que modifica la viscosidad sanguínea).^(1,3)

CLASIFICACIÓN

Pertenece a los agentes hemorreológicos. Es un derivado de las xantinas.^(1,3)

FARMACOCINÉTICA

Después de la administración oral de una solución acuosa de pentoxifilina, ésta se absorbe casi completamente. Sufre un efecto de primer paso y los diferentes metabolitos aparecen en el plasma casi enseguida de la administración. Los niveles plasmáticos pico del compuesto primario y sus metabolitos se alcanzan después de una hora. Los principales metabolitos son Metabolito I (1-[5-hidroxihexil]-3, 7-dimetilxantina) y Metabolito V (1-[3-carboxypropil]-3, 7-dimetilxantina), y los niveles plasmáticos de estos metabolitos son 5 y 8 veces más altos, respectivamente, que los de pentoxifilina.^(1,3)

Después de la administración oral de soluciones acuosas de 100 a 400 mg de pentoxifilina, la farmacocinética del compuesto primario y el Metabolito I se relaciona y no se incrementa en forma no proporcional (no lineal) con la dosis, con la vida media y el área bajo la curva de tiempo de nivel sanguíneo (AUC). La cinética de eliminación del Metabolito V no es dosis dependiente. La vida media plasmática aparente de pentoxifilina varía de 0,4 a 0,8 horas y las vidas medias plasmáticas aparentes de sus metabolitos varían de 1 a 1,6 horas. No existe evidencia de acumulación o inducción enzimática (citocromo P450) después de múltiples dosis orales.^(1,2)

La excreción es casi totalmente urinaria; el principal producto de biotransformación es el Metabolito V. Esencialmente no se encuentra ningún rastro del compuesto primario en orina. A pesar de las grandes variaciones en los niveles plasmáticos del compuesto primario y sus metabolitos, la recuperación urinaria del Metabolito V es consistente y muestra una proporcionalidad con la dosis. Menos del 4% de la dosis administrada se elimina en las heces. La administración de alimentos antes del fármaco retarda la absorción en el caso de pentoxifilina de liberación inmediata, pero no afecta a la absorción total. No se ha estudiado la farmacocinética y metabolismo de pentoxifilina en pacientes con insuficiencia renal y/o hepática, pero el AUC se incrementa y disminuye la tasa de eliminación en la población de 60 a 68 años de edad en comparación con individuos jóvenes (22-30 años).^(1,2,4)

Después de la administración de 400 mg de pentoxifilina de liberación controlada, los niveles plasmáticos del fármaco primario y sus metabolitos alcanzan su nivel máximo a las 2-4 horas y permanecen constantes durante un periodo extenso de tiempo.

La coadministración de pentoxifilina con los alimentos resulta en un incremento en la C_max promedio y AUC en aproximadamente el 28% y 13% para pentoxifilina, respectivamente. C_max para el metabolito I también se incrementa en un 20%. La liberación controlada de pentoxifilina desde la tableta elimina los picos y valles en los niveles plasmáticos en una mejor tolerancia gastrointestinal.

FARMACODINAMIA

Pentoxifilina y sus metabolitos mejoran las propiedades de flujo de la sangre al disminuir su viscosidad. En pacientes con enfermedad arterial periférica crónica aumenta el flujo sanguíneo hacia la microcirculación afectada e incrementa la oxigenación tisular. El modo preciso de acción de pentoxifilina y la secuencia de eventos que llevan a la mejoría clínica no se definen aún. La administración de pentoxifilina produce efectos hemorreológicos relacionados con la dosis, disminuyendo la viscosidad sanguínea y mejorando la flexibilidad eritrocitaria. Las propiedades leucocitarias de importancia hemorreológica se han modificado en los estudios realizados en animales y en estudios humanos in vitro. Pentoxifilina incrementa la deformabilidad leucocitaria e inhibe la adhesión y activación de los neutrófilos. Los niveles de oxígeno tisulares se incrementan significativamente con las dosis terapéuticas de pentoxifilina en los pacientes portadores de enfermedad arterial periférica.^(1,3,4)

INDICACIONES

Claudicación intermitente.⁽¹⁾

Pentoxifilina está indicada para el tratamiento de pacientes con claudicación intermitente por enfermedad arterial oclusiva crónica de las extremidades. Pentoxifilina puede mejorar la función y los síntomas, pero no pretende reemplazar una terapia más definitiva, como un bypass quirúrgico o la remoción de obstrucciones arteriales durante el tratamiento de la enfermedad vascular periférica.⁽¹⁾

INDICACIONES NO APROBADAS POR LA FDA⁽¹⁾

Pentoxifilina también ha sido estudiada en relación al tratamiento de las complicaciones vasculares de diabetes, enfermedad cerebrovascular y otros desórdenes circulatorios; sin embargo, no existen aún guías determinantes para utilizar pentoxifilina en estas patologías. Los datos preliminares también sugieren que pentoxifilina ofrece un efecto protector contra la nefrotoxicidad inducida por ciclosporina en los pacientes sometidos a trasplante.

SITUACIONES ESPECIALES

Categoría C para su uso en el embarazo.^(1,2)

Se han realizado estudios de teratogenicidad en ratas y conejos. No se han evidenciado malformaciones fetales, pero si un incremento de la resorción en ratas. No se han hecho estudios con control en mujeres embarazadas. El uso de pentoxifilina durante el embarazo está permitido siempre que los beneficios justifiquen el potencial riesgo del feto.⁽¹⁾

Pentoxifilina y sus metabolitos se excretan por la leche humana. Puesto que existe en potencial tumorigénico, observado en ratas, se debe decidir si mantener la lactancia o suspenderla para administrar este fármaco, considerando la importancia del fármaco para la madre.

Los estudios a largo plazo sobre el potencial carcinogénico de pentoxifilina se han realizado en ratones y ratas. En los estudios realizados en ratas se ha encontrado un incremento, estadísticamente significativo, de fibroadenomas mamarios benignos en hembras. Se desconoce la relevancia de este hallazgo para los humanos. Se encontró, además, que pentoxifilina carece de actividad mutagénica.⁽¹⁾

No se han establecido la seguridad y eficacia del uso de pentoxifilina en pacientes pediátricos.

CONTRAINDICACIONES

No se debe administrar pentoxifilina a los pacientes con hemorragia cerebral y/o retinal reciente, o a pacientes que han presentado previamente intolerancia a este producto o a las metilxantinas, tales como cafeína, teofilina y teobromina.^(1,2)

EFECTOS SECUNDARIOS⁽¹⁾

SISTEMA CARDIOVASCULAR: angina / dolor precordial, arritmia / palpitaciones, bochornos, disnea, edema, hipotensión.

SISTEMA DIGESTIVO: malestar abdominal, eructos / flatos / distensión abdominal, diarrea, dispepsia, náusea, vómito, anorexia, colecistitis, estreñimiento, boca seca / sed.

SISTEMA NERVIOSO: agitación / nerviosismo, mareo, somnolencia, cefalea, insomnio, temblor, visión borrosa, ansiedad, confusión, depresión, crisis convulsivas.

SISTEMA RESPIRATORIO: epistaxis, síntomas similares a la gripe, laringitis, congestión nasal.

PIEL Y FANERAS: uñas quebradizas, prurito, rash, urticaria, angioedema.

ÓRGANOS DE LOS SENTIDOS: visión borrosa, conjuntivitis, otalgia, escotomas.

MISCELÁNEOS: disgeusia, sialorrea, leucopenia, malestar general, odinea / edema de las glándulas ubicadas en el suelo de la boca y cuello (g. salivales, tiroides, paratiroides), cambios en el peso corporal.

Se han reportado raros casos con reacciones anafilactoides, hepatitis, ictericia, incremento de las enzimas hepáticas, disminución del fibrinógeno sérico, pancitopenia, anemia aplásica, leucemia, púrpura, trombocitopenia.⁽²⁾

PRECAUCIONES

GENERALES^(1,2)

Los pacientes con enfermedad arterial oclusiva crónica de las extremidades muestran con frecuencia otras manifestaciones de enfermedad arterioesclerótica. Pentoxifilina se ha utilizado con seguridad para el tratamiento de la enfermedad arterial periférica en pacientes con enfermedad arterial coronaria o cerebrovascular concurrentes, pero se han reportado casos ocasionales de angina, hipotensión y arritmia. Los estudios controlados no han demostrado que pentoxifilina cause tales efectos con más frecuencia que los placebos, pero, puesto que es un derivado metilxantina, es posible que algunos individuos experimenten tales respuestas. Los pacientes que reciben warfarina deben someterse a un monitoreo más frecuente de los tiempos de protrombina, en tanto que los pacientes con otros factores de riesgo complicados por hemorragia (por ejemplo, cirugía reciente, úlcera péptica, hemorragia cerebral y/o retinal) deben tener evaluaciones periódicas que incluyan hematocrito y/o hemoglobina.

INTERACCIONES

Aunque no se ha establecido una relación causal, hay reportes de sangrado y/o prolongación del tiempo de protrombina en pacientes tratados con pentoxifilina con o sin anticoagulantes o inhibidores de la agregación plaquetaria. Los pacientes que reciben warfarina deben someterse a monitorización de los tiempos de protrombina con mayor frecuencia, en tanto que los pacientes con otros factores de riesgo complicados por hemorragia (por ejemplo, cirugía reciente, úlcera péptica) deben evaluar periódicamente su hematocrito y/o hemoglobina.⁽¹⁾

La administración concomitante de pentoxifilina y fármacos que contengan teofilina lleva a un incremento en los niveles de teofilina y a toxicidad en algunos individuos. Tales pacientes deben monitorizarse de cerca para descartar signos de toxicidad y hacer los ajustes necesarios a su dosis de teofilina.⁽¹⁾

Pentoxifilina se ha utilizado concomitantemente con fármacos antihipertensivos, betabloqueadores, digitálicos, diuréticos, agentes antidiabéticos y antiarrítmicos, sin que se hayan observado problemas. Se han observado disminuciones pequeñas en la presión sanguínea en algunos pacientes tratados con pentoxifilina; por esta razón, se recomienda monitorización periódica de la tensión arterial en pacientes que reciben terapia antihipertensiva y pentoxifilina. Si está indicado, se debe reducir la dosis de los agentes antihipertensivos.⁽¹⁾

SOBREDOSIS, TOXICIDAD Y TRATAMIENTO

Se ha reportado sobredosis tanto en adultos como en niños. Los síntomas están relacionados con la dosis, y se presentan a las 4-5 horas después de la ingestión, persistiendo por al menos 12 horas.⁽¹⁾

Con dosis muy elevadas, se ha reportado: bochorno, hipotensión, convulsiones, somnolencia, pérdida de la conciencia, fiebre y agitación.

Todos los pacientes se han recuperado satisfactoriamente.

Además del tratamiento sintomático y el lavado gástrico, se debe dar atención especial al soporte ventilatorio, mantenimiento de la presión sanguínea sistémica y control de las convulsiones. Se ha utilizado exitosamente el carbón activado para adsorber la pentoxifilina en los pacientes que han presentado sobredosis.⁽¹⁾

CONSERVACIÓN

Se debe mantener a temperatura ambiente, 15°C-30ºC (59ºF-86°F). Se deben mantener al fármaco protegido de la luz.⁽¹⁾

POSOLOGÍA

La dosis usual de pentoxifilina es de 400 mg (una tableta) tres veces al día, con las comidas.⁽¹⁾

Puesto que el efecto de pentoxifilina es visible a las 2-4 semanas de administración, se recomienda que el tratamiento continúe por al menos 8 semanas. Se ha demostrado eficacia en los estudios clínicos doble ciego de 6 meses de duración.

Los efectos colaterales digestivos y sobre el sistema nervioso están relacionados con la dosis. Si los pacientes desarrollan estos efectos, se recomienda disminuir la dosis a una tableta dos veces al día (800 mg/día). Si los efectos secundarios persisten con esta dosis menor, se debe descontinuar la administración de pentoxifilina.

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