FARMACOLOGIA

NIFEDIPINO

La información farmacológica contenida en esta revisión está concebida como un suplemento y no como un substituto del conocimiento, experiencia, habilidades y juicio del médico para el tratamiento de su paciente. La ausencia de información o advertencias para un fármaco específico o para una combinación de fármacos no debe ser interpretada como indicativa de que el fármaco o su combinación es segura, apropiada o efectiva para todo paciente.

INTRODUCCIÓN

Nifedipino es parte de la terapéutica combinada de la angina de pecho, porque previene la constricción coronaria inducida por el ejercicio y reduce la poscarga. Es, además, benéfico para prevenir la formación de nuevas lesiones coronarias, aún sin pruebas de que se reduzcan los sucesos cardiovasculares.^(1,2)

CLASIFICACIÓN

Pertenece a los antagonistas del calcio, siendo nifedipino el prototipo de las dihidropiridinas.^(1,2)

FARMACOCINÉTICA

Nifedipino se absorbe rápida y completamente después de la administración oral , pero la absorción sublingual es mala. La masticación y deglución mejoran el efecto de nifedipino. Este fármaco se detecta en el suero 10 minutos después de la administración oral, y los niveles pico en sangre ocurren aproximadamente 30 minutos después. La biodisponibilidad es proporcional a la dosis de 10 mg a 30 mg; la vida media no se altera significativamente con la dosis. Existe una pequeña diferencia en la biodisponibilidad relativa cuando nifedipino oral es tragado o masticado, o masticado y colocado bajo la lengua. Sin embargo, el hecho de masticar la cápsula antes de tragarla resulta en concentraciones plasmáticas más tempranas (27 ng/mL 10 minutos después de 10 mg) que si se traga la cápsula intacta.^(1,2)

Las concentraciones plasmáticas del fármaco se incrementan con un índice gradual y controlado después de una dosis de nifedipino de liberación prolongada, y alcanza una meseta en aproximadamente 6 horas después de la primera dosis. Para las dosis subsecuentes, las concentraciones plasmáticas relativamente constantes en la meseta se mantienen con fluctuaciones mínimas sobre un intervalo de dosis de 24 horas. En el estado estable de concentración, la biodisponibilidad de nifedipino de liberación prolongada es 86% en relación con nifedipino en cápsulas. La administración de nifedipino de liberación prolongada en presencia de alimentos altera ligeramente la tasa temprana de absorción del fármaco, pero no influye en la extensión de la biodisponibilidad de nifedipino. Los periodos prolongados de tiempo de retención gastrointestinal reducida marcada (por ejemplo, síndrome de intestino corto), sin embargo, influyen en el perfil farmacocinético del fármaco, lo que puede potencialmente resultar en una menor concentración plasmática.⁽¹⁾

Las farmacocinéticas de nifedipino de liberación prolongada son lineales sobre un rango de dosis de 30 a 180 mg, en el que las concentraciones plasmáticas del fármaco son proporcionales a la dosis administrada.⁽¹⁾

Se liga en un alto porcentaje a las proteínas séricas (96%). Nifedipino se convierte extensamente en metabolitos inactivos a nivel hepático (por el sistema de citocromo P450) y aproximadamente el 80% de nifedipino y sus metabolitos son eliminados por vía renal. La depuración es de 29,4 L/h/70 kg, con un volumen de distribución de 55 L/kg. En la orina pueden detectarse solo trazas (menos de 0,1% de la dosis) del fármaco sin cambio. El restante se excreta en las heces como la forma metabolizada, como resultado de la excreción biliar. Por tanto, la farmacocinética de nifedipino no se ve influenciada significativamente por el grado de insuficiencia renal.^(1,2,4,5)

Los pacientes sometidos a hemodiálisis o a diálisis peritoneal ambulatoria crónica no han reportado alteraciones significativas en la farmacocinética de nifedipino.⁽¹⁾

La vida media de nifedipino en el plasma es aproximadamente 2-3 horas. Puesto que la biotransformación hepática es la ruta predominante para la disposición de nifedipino, las farmacocinéticas se alteran en los pacientes con insuficiencia hepática crónica. Los pacientes con insuficiencia hepática (cirrosis hepática) tienen una vida media más prolongada y mayor biodisponibilidad de nifedipino que los voluntarios sanos. El grado de unión a las proteínas séricas es elevado (92%-98%). La unión a las proteínas se reduce importantemente en los pacientes con insuficiencia renal o hepática.^(1,2)

FARMACODINAMIA

Desde fines del siglo XIX se conoce que la afluencia de calcio es necesaria para la contracción del músculo. Sin embargo, se desconocía hasta hace poco el mecanismo por el cual el calcio entra a la célula. El descubrimiento de un conducto del calcio en el músculo cardiaco fue seguido por los datos de varios tipos de conductos del calcio en distintos tejidos.⁽⁶⁾

Los conductos del calcio tipo L son dominantes en el músculo liso y cardiaco y se conoce que contienen varios receptores. Se demostró que nifedipino y otras dihidrodipiridinas se unen a un sitio mientras que verapamilo y diltiazem parecen unirse a otros receptores muy similares pero no idénticos, en otra región. La unión de un fármaco a los receptores de verapamilo o de diltiazem también afecta la unión de las dihidropiridinas. Estas partes del receptor son estereoselectivas, ya que las diferencias manifiestas en la afinidad de la unión estereoisómero y la potencia farmacológica son observadas para los enantiómeros de verapamilo, diltiazem y los congéneres ópticamente activos de nifedipino.⁽⁶⁾

El bloqueo de estos agentes se asemeja al bloqueo de los conductos del sodio por anestésicos locales: los fármacos actúan desde el lado interno de la membrana y se fijan más eficazmente a los conductos que están en las membranas despolarizadas. Al parecer, la unión de los fármacos hace que el modo de operación del conducto cambie de uno, en el cual la apertura ocurre en forma consistente después de la despolarización, a otro, en el que tales aperturas son poco comunes. El resultado es una notable disminución en la corriente de calcio transmembrana, relacionada en el músculo liso con una relajación prolongada y en el músculo cardiaco con un decremento en la contractilidad en todo el corazón, una caída en la frecuencia del ritmo del nodo sinusal y descenso en la velocidad de conducción del nodo auriculoventricular. Las respuestas del músculo liso a la entrada de calcio a través de conductos del calcio operados por receptor también son reducidas por estos fármacos, pero no en un grado tan notable. El bloqueo se revierte parcialmente por un aumento en la concentración de calcio, aunque los valores de calcio requeridos no se alcanzan con facilidad. El bloqueo también puede revertirse parcialmente con el empleo de fármacos que aumentan el flujo transmembrana de calcio, como los simpatomiméticos.⁽⁶⁾

Nifedipino es un inhibidor del flujo del ión calcio (bloqueador lento de los canales o antagonista del ión calcio) e inhibe el flujo transmembrana de los iones calcio en el músculo cardiaco y músculo liso. Los procesos contráctiles del músculo cardiaco y músculo liso vascular son dependientes del movimiento extracelular de los iones calcio dentro de estas células a través de canales iónicos específicos. Nifedipino inhibe selectivamente el flujo de iones calcio a través de la membrana celular del músculo cardiaco y el músculo liso vascular sin alterar las concentraciones séricas de calcio.^(1,2)

El mecanismo preciso por el cual esta inhibición de iones calcio alivia la angina no se ha determinado completamente, pero incluye al menos los siguientes dos mecanismos:⁽¹⁾

RELAJACIÓN Y PREVENCIÓN DEL ESPASMO ARTERIAL CORONARIO
Nifedipino dilata las arterias coronarias principales y las arteriolas coronarias, tanto en las regiones normales como en las isquémicas, y es un potente inhibidor del espasmo arterial coronario, tanto el espontáneo como del inducido por ergonovina. Esta propiedad incrementa la entrega miocárdica de oxígeno en los pacientes con espasmo arterial coronario, y es responsable de la efectividad de nifedipino en la angina vasoespástica (de Prinzmetal o variante). Este efecto sobre la angina clásica no es aún claro, pero los estudios de tolerancia al ejercicio no han demostrado un incremento en el producto del índice de presión por ejercicio máximo, una medida ampliamente aceptada para la utilización de oxígeno. Esto sugiere que, en general, el alivio del espasmo o la dilatación de las arterias coronarias no es un factor importante en la angina clásica.
REDUCCIÓN DE LA UTILIZACIÓN DE OXÍGENO
Nifedipino regularmente disminuye la presión arterial durante el reposo y a cierto nivel de ejercicio mediante la dilatación de las arteriolas periféricas y reduciendo la resistencia periférica total (poscarga) contra la que trabaja el corazón. Esta descarga del corazón reduce el consumo de la energía miocárdica y los requerimientos de oxígeno, y probablemente cuenta para la efectividad de nifedipino en la angina crónica estable.

Efectos electrofisiológicos:⁽¹⁾

Aunque, como otros miembros de esta clase, nifedipino disminuye la función del nodo sinoatrial y la conducción atrioventricular en preparaciones de miocardio aislado, estos efectos no se han observado en animales intactos o en el hombre. En estudios electrofisiológicos formales, predominantemente en pacientes con sistemas de conducción normales, nifedipino no ha tenido tendencia a prolongar la conducción atrioventricular, prolongar el tiempo de recuperación del nodo sinusal, o enlentecer la frecuencia sinusal.⁽¹⁾

Como otros bloqueadores lentos de los canales de calcio, nifedipino ejerce un efecto inotrópico negativo sobre el tejido miocárdico aislado. Esto es raro, si ocurre, en animales intactos o en el hombre, probablemente por las respuestas reflejas a sus efectos vasodilatadores. En el hombre, nifedipino causa la disminución la disminución de la resistencia vascular periférica y una caída en las presiones sistólica y diastólica, usualmente modesta (5-10 mm Hg en la sistólica), pero algunas veces es más mayor. Existe usualmente un pequeño incremento en la frecuencia cardiaca, como respuesta refleja a la vasodilatación.⁽¹⁾

Las mediciones de la función cardiaca en los pacientes con función ventricular normal han encontrado generalmente un pequeño incremento en el índice cardiaco sin mayor efecto sobre la fracción de eyección, presión diastólica final del ventrículo izquierdo (LVEDP) o el volumen (LVEDV). En los pacientes con insuficiencia ventricular, la mayoría de estudios agudos han demostrado algún incremento en la fracción de eyección y reducción en la presión de llenado ventricular izquierdo.⁽¹⁾

TABLETAS DE LIBERACIÓN PROLONGADA

El mecanismo por el cual nifedipino reduce la presión arterial involucra la vasodilatación arterial periférica y la reducción subsecuente de la resistencia vascular periférica. La resistencia vascular periférica incrementada, que es una causa subyacente de hipertensión, resulta de un incremento en la tensión activa en el músculo liso vascular. Hay estudios que han demostrado que el incremento en la tensión activa refleja un incremento en el calcio libre en el citosol.⁽¹⁾

Nifedipino es un vasodilatador arterial periférico que actúa directamente en el músculo liso vascular. La unión de nifedipino a canales dependientes de voltaje y posiblemente operados por receptores en el tejido liso vascular, resulta en una inhibición del flujo de calcio a través de estos canales. Las reservas de calcio intracelular en el músculo liso son limitadas y, por tanto, dependientes del flujo de calcio extracelular para que ocurra la contracción. La reducción del flujo de calcio por parte de nifedipino causa vasodilatación arterial y disminución de la resistencia vascular periférica, lo que se traduce en una disminución de la presión arterial.⁽¹⁾

HEMODINAMIA

Como otros bloqueadores lentos de canales, nifedipino ejerce un efecto inotrópico negativo sobre el tejido miocárdico aislado. Esto es raro, si sucede, en animales intactos o en el hombre, probablemente por las respuestas reflejas a los efectos vasodilatadores de nifedipino. En el hombre, nifedipino disminuye la resistencia vascular periférica lo que produce una caída en las presiones sistólica y diastólica, usualmente mínima en los voluntarios normotensos (menos de 5-10 mm Hg en la sistólica), pero a veces es más intensa. Con las tabletas de liberación prolongada de nifedipino, esta disminución de la presión sanguínea no se acompaña de cambios significativos en la frecuencia cardiaca. Los estudios hemodinámicos en pacientes con función ventricular normal han encontrado un pequeño incremento en el índice cardiaco sin mayores efectos sobre la fracción de eyección LVEDP o LVEDV. En los pacientes portadores de insuficiencia ventricular, la mayoría de estudios agudos han demostrado algún incremento en la fracción de eyección y reducción en la presión de llenado del ventrículo izquierdo.⁽¹⁾

ANTIATEROESCLERÓTICO

Un gran estudio (MIDAS) con isradipino, otro antagonista del calcio, puso de manifiesto pequeños cambios benéficos sobre el ateroma carotídeo, pero con un posible incremento de los sucesos clínicos.⁽²⁾

INDICACIONES

Angina crónica estable.⁽¹⁾
Angina variante.^(1,2)
Hipertensión esencial grave.^(1,2)
Fenómeno de Raynaud.⁽²⁾
Otros síndromes producidos por vasoconstricción arterial.⁽²⁾

ANGINA DE PECHO⁽²⁾

Es común a los efectos de todos los tipos de los antagonistas del calcio la inhibición de la corriente L del calcio en el músculo liso arterial, que se produce a concentraciones relativamente bajas. De aquí que la vasodilatación coronaria sea una propiedad compartida de tipo mayor. Aunque los mecanismos antianginosos son muchos y variados, los efectos compartidos son: 1) vasodilatación coronaria y alivio de la vasoconstricción inducida por el ejercicio, y 2) reducción de la poscarga a causa de reducción de la presión arterial.

ANGINA VASOESPÁSTICA⁽¹⁾

Nifedipino está indicado en el manejo de la angina vasoespástica confirmada por cualquiera de los siguientes criterios: (1) patrón clásico de angina durante el reposo acompañado de elevación del segmento ST, (2) angina o espasmo arterial coronario provocado por ergonovina, o (3) espasmo arterial coronario demostrado mediante angiografía. En aquellos pacientes que han sido sometidos a angiografía, la presencia de enfermedad obstructiva significativa no es compatible con el diagnóstico de angina vasoespástica. Nifedipino también es utilizado donde la presentación clínica sugiere un posible componente vasoespástico pero donde no se ha confirmado el vasoespasmo, por ejemplo, donde el dolor tiene un umbral variable sobre el esfuerzo (o, en el caso de las tabletas de liberación prolongada, en la angina inestable donde los hallazgos electrocardiográficos son compatibles con vasoespasmo intermitente), o cuando la angina es refractaria a los nitratos y/o dosis adecuadas de betabloqueadores.

ANGINA CRÓNICA ESTABLE - ANGINA CLÁSICA ASOCIADA A ESFUERZO⁽¹⁾

Nifedipino está indicado para el manejo de la angina crónica estable (angina asociada al esfuerzo) sin evidencia de vasoespasmo en pacientes que permanecen sintomáticos a pesar de las dosis adecuadas de betabloqueadores y/o nitratos orgánicos, o que no pueden tolerar aquellos agentes.

En la angina crónica estable (angina asociada al esfuerzo) nifedipino es efectivo, en estudios controlados de hasta 8 semanas de duración, para reducir la frecuencia de la angina e incrementar la tolerancia al ejercicio, pero la confirmación de la efectividad sostenida y la evaluación de la seguridad a largo plazo en estos pacientes es aún incompleta.

Los estudios controlados en pequeños números de pacientes sugieren que el uso concomitante de nifedipino y agentes betabloqueadores es beneficioso en los pacientes con angina estable crónica, pero no existe suficiente información como para predecir con confianza los efectos del tratamiento concurrente, especialmente en los pacientes con compromiso de la función ventricular izquierda o alteraciones de la conducción cardiaca. Cuando se introduce esta terapia concomitante, se debe monitorizar con cuidado la presión arterial, puesto que puede ocurrir una hipotensión severa por los efectos combinados de los fármacos.

HIPERTENSIÓN

Nifedipino es eficaz para reducir la presión arterial por su acción vasodilatadora con pocos o ningún efecto depresor cardiaco. Nifedipino se administra solo como tabletas de liberación prolongada o en combinación con otros agentes antihipertensivos.^(1,4)

Se prefieren los antagonistas del calcio en los pacientes ancianos y de raza negra. Todas las dihidropiridinas disminuyen la resistencia vascular periférica, y pueden tener también un efecto diurético.⁽²⁾

POSIBLES INDICACIONES ADICIONALES⁽²⁾

La sobrecarga de calcio citosólico puede ser un aspecto de importancia crucial de la lesión irreversible de la célula. De aquí que se hayan sometido a prueba los antagonistas del calcio para la protección orgánica, por ejemplo, cuando se añadían a las soluciones cardiopléjicas para prevenir la lesión isquémica perioperatoria, en la protección renal, y en la protección contra la isquemia cerebral. En caso de aterosclerosis, los antagonistas del calcio pueden inhibir las etapas incipientes de la formación de ateroma, sin lograr regresión como lo hacen los agentes que disminuyen los lípidos.

En la cardiomiopatía hipertrófica nifedipino puede tener dos efectos opuestos: la vasodilatación periférica podría intensificar la obstrucción a la salida en reposo (de aquí que la cardiomiopatía hipertrófica obstructiva sea una contraindicación), en tanto que es posible que ocurra beneficio por el aumento de la relajación diastólica. La combinación de nifedipino y propranolol reduce las presiones sistólica máxima y diastólica terminal, la resistencia periférica y el gradiente de salida.

En la insuficiencia cardiaca congestiva se está empleando cada vez menos nifedipino, a menos que el problema sea hipertensión. Esta fármaco es peligroso en los casos ordinarios de insuficiencia cardiaca congestiva.

En la insuficiencia cardiaca hipertensiva crónica parece tener mejores resultados la administración de nifedipino que la de verapamilo, para reducir los síntomas y la presión pulmonar en cuña.

En la regurgitación aórtica grave, nifedipino reduce la necesidad de restitución valvular en comparación con digoxina.

En la hipertensión pulmonar primaria es mejor que hidralazina, pero las grandes dosis empleadas requieren vigilancia cuidadosa.

En el edema pulmonar agudo causado por hipertensión, tiene eficacia la administración de nifedipino por vía sublingual.

INDICACIONES NO APROBADAS POR LA FDA⁽¹⁾

El uso de nifedipino para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, la regurgitación aórtica, o para prevenir la labor de parto o las cefaleas migrañosas no está aprobado por la FDA.

[]

SITUACIONES ESPECIALES⁽¹⁾

Es un fármaco que pertenece a la categoría C. Nifedipino es teratogénico en ratas y conejos, incluyendo alteraciones digitales similares a las reportadas por fenitoina. Las alteraciones digitales ocurren con otros miembros de la clase dihidropiridina y posiblemente son resultado del compromiso del flujo sanguíneo uterino. La administración de nifedipino se asocia con una variedad de efectos embriotóxicos, placentotóxicos y fetotóxicos, incluyendo fetos caquécticos (de ratas, ratones y conejos), deformaciones de las costillas (en ratones), paladar hendido (en ratones), placentas pequeñas con vellocidades coriónicas no desarrolladas (en monos), muertes embrionarias y fetales (en ratas, ratones y conejos) y embarazos prolongados / disminución de la sobrevida neonatal (en ratas; no se ha evaluado en otras especies).

No se han realizados estudios adecuados en mujeres embarazadas. Nifedipino debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

En pruebas realizadas en animales, se ha encontrado una reducción en la capacidad fértil. En la literatura se ha reportado una alteración reversible de las características del esperma humano. Los estudios in vivo para mutagenicidad han sido negativos.

No se ha establecido la seguridad y efectividad de nifedipino en pacientes pediátricos.

CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad conocida a nifedipino.⁽¹⁾
Estenosis aórtica apretada y cardiomiopatía hipertrófica obstructiva (peligro de gradiente de presión intensificado).⁽²⁾
Depresión miocárdica grave (efecto inotrópico negativo añadido).⁽²⁾
Insuficiencia cardiaca manifiesta desde el punto de vista clínico.⁽²⁾

Las contraindicaciones relativas son:⁽²⁾

Intolerancia subjetiva a nifedipino.
Reacciones indeseables previas y taquicardia preexistente.
Angina inestable en ausencia de bloqueo beta.

EFECTOS SECUNDARIOS

CÁPSULAS DE LIBERACIÓN INMEDIATA^(1,2)

Los efectos adversos, aunque frecuentes (casi 40% de los pacientes), no son serios, y rara vez requieren la interrupción de la terapia o el reajuste de la dosis. La mayoría de efectos son producto de la actividad vasodilatadora de nifedipino:

Mareo, pérdida de la concentración, vértigo.
Bochornos, sensación de calor.
Cefalea.
Astenia.
Náusea, pirosis.
Calambres musculares, temblor.
Edema periférico.
Nerviosismo, cambios de humor.
Palpitaciones.
Disnea, tos, asma.
Congestión nasal, odinofagia.

También se ha reportado angor pectoris resistente o vasoespástico, siendo más frecuente en pacientes que reciben terapia concomitante con agentes bloqueadores beta adrenérgicos.

Los efectos adversos más comunes son:

Cardiovascular: edema periférico (10%). Hipotensión transitoria (5%). Palpitaciones (menos de 2%). Síncope (generalmente con la dosis inicial y/o reajuste de la dosis), eritromelalgia (0,5%).
Respiratorio: congestión nasal y torácica, disnea (menos de 2%).
Sistema nervioso central: mareo o pérdida de la concentración (10%). Inestabilidad, nerviosismo, alteraciones del sueño, visión borroso, alteraciones del equilibrio (menos de 2%). Depresión, síndrome paranoide (menos de 0,5%).
Gastrointestinal: náusea (10%). Diarrea, estreñimiento, calambres, flatulencia (menos de 2%). Hepatitis alérgica (menos de 0,5%).
Musculoesquelético: inflamación, rigidez articular, calambres musculares (menos de 2%). Mialgia (menos de 0,5%).
Hematológico: trombocitopenia, anemia, leucopenia, púrpura (menos de 0,5%).
Urogenital: nicturia, poliuria (menos de 0,5%).
Cara y orofaringe: angioedema (generalmente edema de orofaringe con dificultad respiratoria en pocos pacientes), hiperplasia gingival (menos de 0,5%).
Órganos de los sentidos: ceguera transitoria durante el pico plasmático de nifedipino, tinitus (menos de 0,5%).
Sistémicos: cefalea y rubor, astenia (10%). Dermatitis, prurito, urticaria, fiebre, diaforesis, escalofrío, alteraciones sexuales (menos de 2%). Artritis con ANA (+), dermatitis exfoliativa, ginecomastia (menos de 0,5%).

Varios de estos efectos adversos están relacionados con la dosis administrada. En forma rara, se ha asociado la introducción de nifedipino con un incremento en el dolor anginoso, posiblemente debido a la hipotensión asociada. También se ha reportado la pérdida transitoria de visión unilateral.

Además, se han observado efectos secundarios serios, difíciles de distinguir de la historia natural de la enfermedad de base de estos pacientes. Es posible, sin embargo, que algunos de estos eventos estén relacionados con el fármaco. Ocurrió infarto de miocardio en el 4% de pacientes aproximadamente, e insuficiencia cardiaca congestiva o edema pulmonar en alrededor del 2%. En menos del 0,5% de pacientes han ocurrido arritmias ventriculares o alteraciones de la conducción.

TABLETAS DE LIBERACIÓN PROLONGADA^(1,2)

Todos los efectos adversos reportados durante la terapia con nifedipino son independientes de la medicación. El efecto adverso más frecuente fue edema, relacionado con la dosis, con un rango de 10% a 30%, con la dosis más alta estudiada (180 mg). Otros efectos comunes son:

Cefalea.
Fatiga.
Mareo.
Estreñimiento.
Náusea.

Las siguientes reacciones adversas ocurren en menos del 3% de pacientes. A excepción de los calambres de los miembros inferiores, la incidencia de estos efectos es similar a la del placebo solo.

Sistémicos: astenia, rubor, dolor.
Cardiovascular: palpitaciones.
Sistema nervioso central: insomnio, nerviosismo, parestesia, somnolencia.
Dermatológico: prurito, rash.
Gastrointestinal: dolor abdominal, diarrea, boca seca, dispepsia, flatulencia.
Musculoesquelético: artralgia, calambres musculares.
Respiratorio: dolor precordial (inespecífico), disnea.
Urogenital: impotencia, poliuria.

Otras reacciones adversas con una incidencia menor a 0,1%:

Sistémico: edema facial, fiebre, fiebre, oleadas de calor, malestar general, edema periorbitario, rigidez.
Cardiovascular: arritmia, hipotensión, empeoramiento de la angina, taquicardia, síncope.
Sistema nervioso central: ansiedad, ataxia, disminución de la libido, depresión, hipertonía, hipoestesia, migraña, paroniria, temblor, vértigo.
Dermatológico: alopecia, diaforesis, urticaria, púrpura.
Gastrointestinal: eructo, reflujo gastroesofágico, hiperplasia gingival, melenas, vómito, incremento del peso.
Musculoesquelético: dolor dorsolumbar, gota, mialgia.
Respiratorio: tos, epistaxis, infección del tracto respiratorio superior, alteraciones respiratorias, sinusitis.
Órganos de los sentidos: epífora, alteraciones de la visión, disgeusia, tinitus.
Urogenital / Reproductivo: mastalgia, disuria, hematuria, nicturia,

En menos de 1% de los pacientes, se ha observado (sin relación causal conocida): irritación gastrointestinal, sangrado gastrointestinal, ginecomastia.

Otros efectos secundarios, más raros, son dermatitis exfoliativa, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis tóxica epidermal y reacciones fotosensibles.

EFECTOS INDESEABLES GRAVES⁽²⁾

En pacientes con depresión del ventrículo izquierdo, el efecto inotrópico negativo directo puede ser un problema grave. En ocasiones se han informado los efectos indeseables compatibles con los efectos de la hipotensión excesiva y de la perfusión orgánica deficiente: isquemia miocárdica o incluso infarto, isquemia retiniana y cerebral e insuficiencia renal.

EFECTOS INDESEABLES RAROS⁽²⁾

Calambres musculares, mialgias hipopotasemia (por los efectos diuréticos) y tumefacción gingival.

PERFIL METABÓLICO⁽²⁾

Nifedipino no tiene efecto sobre el perfil de los lípidos sanguíneos. Aunque se informó precipitación de diabetes sacarina en los primeros estudios con cápsulas, el fármaco es, de hecho, neutral desde el punto de vista metabólico, o incluso puede disminuir la resistencia a la insulina.

PRECAUCIONES

HIPOTENSIÓN EXCESIVA⁽¹⁾

Aunque, en la mayoría de los pacientes, el efecto hipotensor de nifedipino es modesto y bien tolerado, ocasionalmente algunos pacientes han presentado hipotensión excesiva y mal tolerada. Estas respuestas han ocurrido usualmente durante la titulación inicial de la dosis o al tiempo de reajustar la dosis de mantenimiento, y con las tabletas de liberación prolongada en los pacientes con tratamiento concomitante con betabloqueadores.

Se ha reportado hipotensión severa y/o incremento en los requerimientos de fluidos en los pacientes que reciben nifedipino junto con un agente betabloqueador, y que fueron sometidos a cirugía de bypass coronario utilizando anestesia con fentanilo. La interacción con dosis altas de fentanilo parece deberse a la combinación de nifedipino con un betabloqueador, pero la posibilidad de que ocurra con nifedipino solo, con bajas dosis de fentanilo, en otros procedimientos quirúrgicos, o con otros agentes narcóticos no puede excluirse. En los pacientes tratados con nifedipino, donde se contempla la posibilidad de realizar una cirugía con anestesia apoyada en dosis elevadas de fentanilo, el médico debe estar prevenido de los potenciales problemas y, si las condiciones del paciente lo permiten, se debe disponer de suficiente tiempo (al menos 36 horas) para que se elimine todo el fármaco del cuerpo del paciente antes de la cirugía.

En relación con las cápsulas de liberación inmediata, aunque los pacientes han experimentado rara vez hipotensión excesiva con nifedipino solo, esto es más común en los pacientes con terapia betabloqueadora concomitante. A pesar de no estar aprobado para este propósito, nifedipino y otras presentaciones de liberación inmediata se han utilizado (por vía oral y sublingual) para la reducción aguda de la presión sanguínea. Varios reportes, bien documentados, describen casos de hipotensión profunda, infarto de miocardio y muerte cuando se administró nifedipino de liberación inmediata. Las cápsulas de nifedipino no deben utilizarse para la reducción aguda de la presión sanguínea.⁽⁴⁾

Nifedipino y otras cápsulas de liberación inmediata se han utilizado también para el control a largo plazo de la hipertensión esencial, aunque no se han realizado estudios controlados para definir una dosis apropiada o el intervalo de las dosis para este tratamiento. Las cápsulas de nifedipino no deben prescribirse para el control de la hipertensión esencial.

Varias investigaciones aleatorias con control, han estudiado el uso de nifedipino de liberación inmediata en pacientes que acababan de sufrir un infarto de miocardio. En ninguno de estos estudios se pudo probar el beneficio de nifedipino de liberación inmediata. En algunos de los estudios, los pacientes que recibieron nifedipino de liberación inmediata presentaron evoluciones tórpidas en relación con aquellos que recibieron placebo. Las cápsulas de nifedipino no deben administrarse dentro de la primera semana o las dos primeras semanas después de un infarto de miocardio, y deben ser evitadas durante la presentación del síndrome coronario agudo (cuando el infarto es inminente).

La siguiente información debe tomarse en cuenta en aquellos pacientes que son tratados por hipertensión así como por angina:⁽¹⁾

Agravamiento de la angina y/o infarto de miocardio: rara vez, los pacientes, en particular aquellos que tienen enfermedad arterial coronaria obstructiva severa, han desarrollado un incremento en la frecuencia, duración y/o severidad de la angina o infarto agudo de miocardio al iniciar la terapia con nifedipino o al momento de incrementar la dosis. No se ha establecido el mecanismo de este efecto.
Síndrome de retirada de betabloqueadores: los pacientes a los que se les ha retirado recientemente los betabloqueadores desarrollan un síndrome de retirada con incremento de los síntomas de angina, probablemente en relación con el incremento de la sensibilidad a las catecolaminas. El inicio del tratamiento con nifedipino no previene estos sucesos y se debe esperar su exacerbación al provocar la liberación refleja de catecolaminas. En relación con las cápsulas de liberación inmediata, así como las de liberación prolongada, existen reportes ocasionales de exacerbación de la angina al retirar los betabloqueadores e iniciar nifedipino. Es importante disminuir progresivamente la dosis de los betabloqueadores, de ser posible, en lugar de suspenderlos abruptamente antes de iniciar la terapia con nifedipino.
Insuficiencia cardiaca congestiva: rara vez, los pacientes que usualmente reciben un betabloqueador, han desarrollado insuficiencia cardiaca después de iniciar nifedipino. Los pacientes con estenosis aórtica apretada tienen un mayor riesgo para desarrollar insuficiencia cardiaca, mientras que el efecto de descarga por parte de nifedipino es menos beneficioso en estos pacientes, debido a la impedancia corregida para fluir a través de la válvula aórtica.

GENERALES⁽¹⁾

Hipotensión
Puesto que nifedipino disminuye la resistencia vascular periférica, se debe monitorizar la presión sanguínea durante la administración inicial y la titulación de la dosis de nifedipino. Se recomienda una observación más cercana especialmente en los pacientes que ya recibían medicamentos hipotensores.
Edema periférico
El edema periférico leve a moderado, típicamente asociado a la vasodilatación arterial y que no se debe a la insuficiencia ventricular izquierda, ocurre en aproximadamente 1 de 10 pacientes tratados con nifedipino de liberación inmediata. Este edema ocurre primariamente en las extremidades inferiores y usualmente responde a la terapia diurética. Se debe tener cuidado con los pacientes que cursan con angina complicada con insuficiencia cardiaca, puesto que el edema periférico también puede deberse a la insuficiencia ventricular izquierda.
En los pacientes que reciben nifedipino de liberación prolongada ocurre edema periférico de acuerdo a la dosis que se administra, con una incidencia que fluctúa entre 10% y 30% aproximadamente, con la máxima dosis estudiada (180 mg). Es un fenómeno asociado, seguramente, con la vasodilatación de las arteriolas dependientes y pequeñas venas y no se debe a la insuficiencia ventricular izquierda o a la retención generalizada de líquidos.
Así como con otros materiales indeformables, se debe tener precaución cuando se administran las tabletas de liberación prolongada de nifedipino a los pacientes con estenosis gastrointestinales severas previas (patológicas o iatrogénicas). Existen pocos reportes de síntomas obstructivos en pacientes con estenosis conocidas asociados a la ingestión de nifedipino.

REBOTE DESPUÉS DE LA INTERRUPCIÓN DEL TRATAMIENTO CON NIFEDIPINO⁽²⁾

En pacientes que experimentan angina vasoespástica, la interrupción repentina del tratamiento con cápsulas de nifedipino puede incrementar de manera notable la frecuencia y la duración de los ataques. En la angina de esfuerzo son menos convincentes las pruebas de rebote.

INTERACCIONES

AGENTES BLOQUEADORES BETA-ADRENÉRGICOS:^(1,2)

La administración concomitante de nifedipino y agentes betabloqueadores es usualmente bien tolerada, pero existen reportes ocasionales que sugieren que esta combinación incrementa la posibilidad de presentar insuficiencia cardiaca congestiva, hipotensión severa o exacerbación de la angina. La tendencia a la taquicardia con nifedipino resulta antagonizada por el bloqueador beta. La combinación de bloqueo beta y antagonismo de calcio (atenolol más nifedipino) mejora los puntos terminales duros en los pacientes con angina de esfuerzo.

NITRATOS DE ACCIÓN PROLONGADA:⁽¹⁾

Nifedipino puede coadministrarse con nitratos, aunque no se han realizado estudios controlados que evalúen la efectividad antianginosa de esta combinación.

DIGITÁLICOS:⁽¹⁾

Puesto que existen reportes aislados de pacientes con niveles elevados de digoxina, y existe una posible interacción entre digoxina y nifedipina, se recomienda que los niveles de digoxina sean monitorizados al inicio, durante el reajuste de las dosis y al descontinuar nifedipino, para prevenir una mayor o menor digitalización. El incremento de los niveles de digoxina es en promedio 45%.

QUINIDINA:⁽¹⁾

Existen pocos reportes de una interacción entre quinidina y nifedipino (con una disminución del nivel plasmático de quinidina).

ANTICOAGULANTES CUMARÍNICOS:⁽¹⁾

Hay pocos reportes de un incremento en el tiempo de protrombina en los pacientes que reciben anticoagulantes cumarínicos y se les administra nifedipino. Sin embargo, la relación entre ambos fármacos es aún incierta.

CIMETIDINA:⁽¹⁾

Se ha demostrado un incremento significativo en el pico de los niveles plasmáticos de nifedipino y en el área bajo la curva después de una semana de recibir cimetidina (1000 mg/día) y nifedipino (40 mg/día). Ranitidina produce un efecto similar pero en menor escala. Este efecto está mediado por la inhibición, ya conocida, de cimetidina sobre el citocromo P450, el sistema enzimático probablemente responsable del metabolismo de primer paso de nifedipino. Si se inicia terapia con nifedipino en pacientes que ya están recibiendo cimetidina, se debe reajustar las dosis con precaución.

ANESTÉSICOS VOLÁTILES⁽²⁾

Interfieren con la regulación miocárdica del calcio, y tienen efectos inhibitorios adicionales a los de nifedipino.

PRUEBAS DE LABORATORIO:⁽¹⁾

Nifedipino, así como otros bloqueadores de los canales de calcio, disminuye la agregación plaquetaria in vitro. Algunos estudios clínicos han demostrado una disminución moderada, pero estadísticamente significativa, de la agregación plaquetaria y un incremento en el tiempo de sangrado en algunos pacientes que reciben nifedipino. Se cree que este efecto es una función de inhibición del transporte de calcio a través de la membrana plaquetaria. No se ha demostrado un significado clínico para estos hallazgos.

Se han reportado pruebas positivas de Coombs directo con y sin anemia hemolítica, pero no se ha podido determinar la relación causal entre nifedipino y la positividad de esta prueba de laboratorio, incluyendo la hemólisis.

Aunque se ha administrado con seguridad nifedipino a pacientes con insuficiencia renal, e inclusive se ha reportado un efecto beneficioso por parte de nifedipino, en ciertos casos, raros, se han observado elevaciones reversibles de BUN y creatinina sérica en pacientes con insuficiencia renal crónica preexistente. Aún se desconoce la relación con la terapia con nifedipino en la mayoría de los casos.

Se han notado en forma esporádica, usualmente trascendental pero ocasionalmente significativas, elevaciones de enzimas tales como fosfatasa alcalina, CPK, LDH, SGOT y SGPT. Es incierta la relación con nifedipino en la mayoría de los casos. Estas alteraciones de laboratorio se han asociado, en forma rara, con síntomas clínicos; sin embargo, se ha reportado colestasis con o sin ictericia. También se ha reportado rara vez hepatitis alérgica.

SOBREDOSIS, TOXICIDAD Y TRATAMIENTO^(1,6)

La experiencia con sobredosis de nifedipino es limitada. Generalmente la sobredosis con nifedipino produce hipotensión severa, que requiere un soporte cardiovascular activo que incluya monitoreo cardiovascular y respiratorio, elevación de las extremidades inferiores, uso cuidadoso de la infusión de calcio, agentes presores y fluidos. Se espera que el aclaramiento de nifedipino se prolongue en los pacientes con insuficiencia hepática. Puesto que nifedipino se liga en un alto porcentaje a las proteínas plasmáticas, la diálisis no aporta ningún beneficio.

Los síntomas más frecuentes de toxicidad son hipotensión, vértigo, rubor, náuseas, estreñimiento, edema de las partes declives.

En cuanto a las tabletas de liberación prolongada de nifedipino, se ha reportado un caso de sobredosis masiva. Los principales efectos de la ingestión de aproximadamente 4800 mg de nifedipino, en un hombre joven que intentó suicidarse como resultado de una depresión inducida por cocaína, fueron inicialmente mareo, palpitaciones, rubor y nerviosismo. Dentro de las primeras horas subsiguientes a la ingestión de nifedipino presentó náusea, vómito y edema generalizado. No presentó hipotensión significativa hasta después de 18 horas. Entre las alteraciones electrolíticas se reportó una elevación leve y transitoria de la creatinina sérica y elevaciones modestas de LDH y CPK, persistiendo el SGOT normal. Los signos vitales permanecieron estables y no se observaron alteraciones en el electrocardiograma. La función renal regresó a la normalidad a las 24-48 horas con ayuda de medidas de soporte solamente. No se observaron secuelas a largo plazo.

Los efectos de una dosis de 900 mg en un paciente deprimido con angina, que recibía antidepresivos tricíclicos, fueron pérdida de la conciencia 30 minutos después de la ingestión de nifedipino e hipotensión profunda, que respondió a la infusión de calcio, agentes presores y reemplazo de líquidos. Se observó una variedad de alteraciones electrocardiográficas en este paciente con antecedentes de bloqueo de rama, incluyendo bradicardia sinusal y varios grados de bloqueo aurículoventricular. Se colocó profilácticamente un marcapasos ventricular temporal. Inicialmente se observó hiperglicemia significativa, pero los niveles de glucosa plasmática se normalizaron rápidamente sin necesidad de un tratamiento específico.

Un paciente con insuficiencia renal severa, después de la ingestión de 280 mg de nifedipino, presentó hipotensión marcada, la cual respondió a una infusión de calcio y líquidos. No se observaron otras alteraciones.

CONSERVACIÓN

Debe conservarse a una temperatura entre 15°C - 25°C (59°F - 77°F), protegiéndose de la luz, no es necesario congelar y el medicamento tiene que guardarse fuera del alcance de los niños.⁽¹⁾

POSOLOGÍA

La tableta de nifedipino debe tragarse entera, con el estómago vacío.⁽¹⁾

TABLETAS DE LIBERACIÓN INMEDIATA⁽¹⁾

La dosis de nifedipino necesaria para suprimir la angina, y que además pueda ser tolerada por el paciente, se establece mediante titulación. Las dosis excesivas pueden producir hipotensión.

Se debe iniciar la terapia con 10 mg, tres veces al día. La dosis efectiva usualmente fluctúa entre 10 y 20 mg TID. Algunos pacientes, especialmente aquellos que presentan espasmo coronario, responden solo a dosis elevadas y/o frecuentes. En estos pacientes son efectivas las dosis de 20 a 30 mg 3 o 4 veces al día. Es raro requerir dosis superiores a 120 mg/día. No se recomienda administrar más de 180 mg/día.

En la mayoría de los casos, la titulación de nifedipino toma de 7 a 14 días, en los cuales el médico monitoriza la respuesta a cada nivel de dosificación y la presión sanguínea antes de continuar con dosis mayores.

Si la sintomatología lo garantiza, la titulación debe hacerse rápidamente con un monitoreo más frecuente. Basados en el nivel de actividad física del paciente, la frecuencia de los ataques y el consumo de nitroglicerina, la dosis de nifedipino se incrementa de 10 mg TID a 20 mg TID en un periodo de 3 días.

En los pacientes hospitalizados, bajo observación, la dosis se incrementa 10 mg cada vez en periodos de 4 a 6 horas, de acuerdo a los requerimientos para controlar el dolor y las arritmias secundarias a la isquemia. La dosis única no debe exceder los 30 mg.

No se ha observado "efecto de rebote" después de descontinuar nifedipino. Sin embargo, si es necesario interrumpir la terapia, se debe disminuir progresivamente la dosis bajo supervisión médica.

COADMINISTRACIÓN CON OTROS FÁRMACOS ANTIANGINOSOS⁽¹⁾

Nitroglicerina sublingual se debe administrar de acuerdo a las necesidades del paciente para el control de las manifestaciones agudas de angina, especialmente durante la titulación de nifedipino.

HIPERTENSIÓN^(2,4)

Se administra 30 a 60 mg una vez al día. En la hipertensión grave, 10 mg (la tableta masticada o deglutida) suelen disminuir la presión arterial en un plazo de 20 a 60 minutos.

TABLETAS DE LIBERACIÓN PROLONGADA⁽¹⁾

La dosificación debe ajustarse de acuerdo a las necesidades de cada paciente. La terapia, tanto para la hipertensión como para la angina, debe iniciarse con 30 o 60 mg una vez al día. En general, la titulación debe realizarse en un periodo de 7 a 14 días, para que el médico pueda evaluar totalmente la respuesta a cada nivel de dosificación y monitorizar la presión sanguínea antes de incrementar la dosis. Los niveles plasmáticos estables se alcanzan en el segundo día de tratamiento. No se recomienda administrar más de 120 mg al día.

Los pacientes portadores de angina, controlados con nifedipino solo o en combinación con otros fármacos antianginosos, pueden recibir con seguridad nifedipino de liberación prolongada en dosis diarias cercanas al equivalente total (por ejemplo, 30 mg TID de nifedipino pueden reemplazarse con 90 mg una vez al día de nifedipino de liberación prolongada). Es necesario proceder a la titulación posterior a dosis mayores o menores. La experiencia con dosis superiores a 90 mg en pacientes con angina es limitada. Por tanto, las dosis superiores a 90 mg deben utilizarse con precaución.

No se ha observado "efecto de rebote" después de interrumpir el tratamiento con las tabletas de liberación prolongada. Sin embargo, si se requiere descontinuar el tratamiento, se debe disminuir gradualmente la dosis bajo supervisión médica.

COADMINISTRACIÓN CON OTROS FÁRMACOS ANTIANGINOSOS⁽¹⁾

Se recomienda la administración de nitroglicerina sublingual para el control de las manifestaciones de angina, especialmente durante la fase de titulación de la dosis.

INSUFICIENCIA CARDIACA HIPERTENSIVA CRÓNICA⁽²⁾

Se observan buenos resultados con la administración de 20 mg cuatro veces al día.

EDEMA PULMONAR AGUDO⁽²⁾

Administrar 10 mg por vía sublingual.

ATEROMA CORONARIO⁽²⁾

Administrar 20 mg cuatro veces al día. De acuerdo al estudio INTACT, esta dosificación durante 3 años disminuye el desarrollo de nuevas lesiones en la angiografía.

MIGRAÑA y FENÓMENO DE RAYNAUD⁽⁶⁾

3 a 10 µg/kg IV o 20 a 40 mg cada 8 horas por vía oral.

TOCOLISIS⁽³⁾

Previo control de la presión arterial (no debe ser inferior a 90/50), se inicia con 30 mg por vía oral. Se continúa con un registro cardiotocográfico 1 hora después (durante 20 minutos). Para mantenimiento se administra 20 mg por vía oral cada 4-6 u 8 horas por 2 días.

COMERCIALES

NIFEDIPINO

FDA: 1986

IESS: Si pertenece

MSP: Si pertenece

Nombre Comercial	Presentación	Componente(s)	Concentración	Casa Farmacéutica
Adalat	Cápsulas	NIFEDIPINO	10 mg	Bayer
Adalat Oros	Tabletas	NIFEDIPINO	20 mg 30 mg 60 mg	Bayer
Nifedin-10	Tabletas	NIFEDIPINO	10 mg	Comerciosa-Nordia
Nifedipino Genfar	Cápsulas	NIFEDIPINO	10 mg	GenFar
Nifedipino Genfar	Cápsulas Retard	NIFEDIPINO	30 mg	GenFar
Nifedipino MK	Cápsulas	NIFEDIPINO	10 mg	McKesson
Beta-Dipin	Cápsulas	ATENOLOL NIFEDIPINO	-	Rowe

BIBLIOGRAFÍA

MDConsult. Drug Information. Nifedipine [web en línea] 2003 [visitado el 9 de octubre del 2003]. Disponible en Internet desde: http://home.mdconsult.com/das/drug/view/32244239-2/1/1886/top?sid=216485776
Opie L. Fármacos en cardiología. 4ta ed. México D.F.: McGraw-Hill Interamericana; 1999. pp. 7-9, 55, 58-59, 73-77, 326,
González I, Gopegui R, Usandizaga M. Protocolo de amenaza de parto prematuro [web en línea] 2003 [visitado el 16 de octubre de 2003]. Disponible en Internet desde: http://usuarios.lycos.es/FARHSD/PROTPARTOPREMATURO.doc
Benowitz N. Antihipertensores. En: Katzung B, editor. Farmacología Clínica y Básica. 7ma ed. México, DF: Manual Moderno, 1998. p. 204.
Holford N, Benet L. Farmacocinética y farmacodinamia: Selección racional de dosis y secuencia de acción del fármaco. En: Katzung B, editor. Farmacología Clínica y Básica. 7ma ed. México, DF: Manual Moderno, 1998. p. 46c.
Katzung B, Chatterjee K. Vasodilatadores y tratamiento de la angina de pecho. En: Katzung B, editor. Farmacología Clínica y Básica. 7ma ed. México, DF: Manual Moderno, 1998. p. 224-227.