La información farmacológica contenida en esta revisión está concebida como un suplemento y no como un substituto del conocimiento, experiencia, habilidades y juicio del médico para el tratamiento de su paciente. La ausencia de información o advertencias para un fármaco específico o para una combinación de fármacos no debe ser interpretada como indicativa de que el fármaco o su combinación es segura, apropiada o efectiva para todo paciente.

INTRODUCCIÓN

Metformina es un antihiperglicémico usado en el manejo de la diabetes tipo 2, y no se relaciona con otras clases de agentes antihiperglicémicos orales.⁽¹⁾

CLASIFICACIÓN

Pertenece a los agentes antidiabéticos, derivado de las biguanidas.^(1,2)

FARMACOCINÉTICA

La biodisponibilidad absoluta de metformina, con una dosis de 500 mg administrados en ayunas, es aproximadamente 50-60%. Varios estudios, utilizando dosis únicas de 500-1500 mg y 850-2250 mg, indican que existe una falta de proporcionalidad con dosis que se incrementan, lo cual se debe a una absorción disminuida antes que a una alteración en la eliminación. Los alimentos disminuyen la extensión de y, ligeramente retrasan, la absorción de metformina, demostrado por la disminución en el 40% del pico de la concentración plasmática (C_max), disminución del 25% del área bajo la concentración versus la curva de tiempo (AUC) y una prolongación de 35 minutos en el tiempo de concentración plasmática pico (T_max) después de la administración de una dosis única de 850 mg con la comida, en comparación con la misma dosis después del ayuno. Aún se desconoce la relevancia clínica de estos datos.⁽¹⁾

Después de una dosis única de metformina de liberación prolongada, la C_max se alcanza en un promedio de 7 horas y un rango de 4 a 8 horas. Los niveles plasmáticos pico son aproximadamente 20% menores en comparación con la misma dosis de metformina simple, sin embargo, la extensión de la absorción (medida por el AUC) es similar en ambas presentaciones.⁽¹⁾

En el estado de equilibrio, la AUC y la C_max son menores que la dosis proporcional de metformina de liberación prolongada dentro de un rango de 500 a 2000 mg administrados una vez al día. Los picos plasmáticos son aproximadamente 0,6, 1,1, 1,4 y 1,8 µg/mL para dosis diarias de 500, 1000, 1500 y 2000 mg, respectivamente. La extensión de la absorción (medida por la AUC) de metformina de liberación prolongada, con una dosis de 2000 mg una vez al día, es similar a la misma dosis diaria total administrada como metformina simple 1000 mg dos veces al día. Después de la administración repetida de metformina de liberación prolongada, ésta no se acumula en el plasma.⁽¹⁾

Dentro de la variabilidad subjetiva, la C_max y la AUC de metformina y metformina de liberación prolongada son comparables.⁽¹⁾

Aunque la extensión de la absorción de metformina de liberación prolongada (medida en la AUC) se incrementa en aproximadamente el 50% cuando se administra con los alimentos, no existe un efecto de la comida sobre la C_max y el T_max de metformina. Tanto las comidas ricas en grasa como las que no poseen el mismo efecto sobre la farmacocinética de metformina de liberación prolongada.⁽¹⁾

El volumen aparente de distribución de metformina después de una dosis única de 850 mg es en promedio 654 ± 358 L. Metformina casi no se une a las proteínas plasmáticas, en contraste con las sulfonilureas, las cuales se unen en un 90% a las proteínas. Metformina se divide en los eritrocitos casi como una función de tiempo. A dosis clínicas usuales con esquemas de dosificación de metformina, las concentraciones plasmáticas de equilibrio se alcanzan en 24 a 48 horas y son generalmente < 1 µg/mL. Durante los estudios clínicos controlados de metformina, los niveles plasmáticos máximos no excedieron los 5 µg/mL, aún con las máximas dosis.⁽¹⁾

Los estudios realizados con dosis únicas intravenosas, en sujetos normales, demostraron que metformina se excreta sin cambios en la orina y no sufre metabolismo hepático (no se han identificados metabolitos en humanos) ni se excreta por la bilis. El aclaramiento renal es aproximadamente 3,5 veces mayor que el aclaramiento de creatinina, lo que indica que la secreción tubular es la mayor ruta de eliminación de metformina. Después de la administración oral, aproximadamente el 90% del fármaco absorbido es eliminado por vía renal dentro de las primeras 24 horas, con una vida media de eliminación plasmática de aproximadamente 6,2 horas. En sangre, la vida media de eliminación es aproximadamente 17,6 horas, lo que sugiere que la masa eritrocitaria es un compartimiento de distribución.^(1,2)

PACIENTES CON DIABETES TIPO 2⁽¹⁾

En presencia de la función renal normal, no existen diferencias entre las farmacocinéticas de las dosis únicas o múltiples entre pacientes con diabetes tipo 2 y sujetos normales, ni tampoco se ha observado acumulación en ninguno de los dos grupos con las dosis clínicas usuales.

Las farmacocinéticas de metformina de liberación prolongada en los pacientes con diabetes tipo 2 son comparables a las de los adultos sanos.

INSUFICIENCIA RENAL⁽¹⁾

En los pacientes con insuficiencia renal (basada en el aclaramiento de creatinina), la vida media plasmática y sanguínea de metformina se prolonga y el aclaramiento renal disminuye en proporción con el menor aclaramiento de creatinina.

INSUFICIENCIA HEPÁTICA⁽¹⁾

No se han realizado estudios farmacocinéticos en pacientes portadores de insuficiencia renal.

GERIÁTRICOS⁽¹⁾

Existen datos limitados de estudios controlados en relación a la farmacocinética de metformina en la población geriátrica, los cuales sugieren que el aclaramiento plasmático total de metformina disminuye, la vida media se prolonga y la C_max se incrementa, en comparación con los adultos jóvenes sanos. Parece que las alteraciones de la farmacocinética con la edad se deben primariamente a un cambio en la función renal. Por lo tanto, no debe administrarse este fármaco a pacientes ≥ 80 años de edad a menos que el valor del aclaramiento de creatinina demuestre que la función renal está indemne.

PEDIÁTRICOS⁽¹⁾

No se poseen actualmente datos de estudios en pacientes pediátricos.

FARMACODINAMIA

Metformina es un agente antihiperglicémico que mejora la tolerancia a la glucosa en los pacientes portadores de diabetes tipo 2, disminuyendo la glucosa plasmática basal y postprandial. Sus mecanismos farmacológicos de acción son diferentes a las otras clases de agentes antihiperglicémicos orales. Metformina disminuye la producción hepática de glucosa, disminuye la absorción intestinal de glucosa y mejora la sensibilidad a insulina incrementando la recaptación y utilización periférica de glucosa. A diferencia de las sulfonilureas, metformina no produce hipoglicemia tanto en los pacientes con diabetes tipo 2 como en los sujetos normales (excepto en circunstancias especiales, ver PRECAUCIONES) y no causa hiperinsulinemia. Con la terapia de metformina, la secreción de insulina permanece inalterable mientras que los niveles de insulina durante el ayuno y la respuesta insulínica plasmática a lo largo del día disminuyen. A las biguanidas se les ha denominado "euglicémicos" más que hipoglicémicos.^(1,2,3)

En resumen, los mecanismos de acción propuestos actualmente incluyen:⁽²⁾

1. Estimulación directa de la glucólisis en los tejidos, con mayor eliminación de glucosa en la sangre.

2. Gluconeogénesis hepática reducida.

3. Retardo de la absorción de glucosa en las vías gastrointestinales.

4. Reducción de las concentraciones plasmáticas de glucagón.

Se piensa que metformina incrementa el número y/o afinidad de los receptores de insulina sobre las membranas de superficie celulares, especialmente en los sitios de receptores periféricos, y ayuda a corregir la regulación a la baja ("down regulation") del receptor de insulina. Este efecto incrementa la sensibilidad a la insulina a nivel del receptor y los sitios de unión postreceptor e incrementa la recaptación periférica de glucosa. Las concentraciones de insulina permanecen sin cambios o se reducen ligeramente en tanto que el metabolismo de la glucosa mejora. Los efectos metabólicos de metformina incrementan el almacenamiento hepático de glucosa en los pacientes diabéticos (pero no en los sujetos sanos), disminuyen la absorción intestinal de glucosa, y reducen la oxidación ácida grasa y la formación de acetil coenzima A. Se considera que la recaptación de glucosa o la oxidación ácida de las grasas libres son efectos causados por mecanismos no mediados por insulina. Algunos estudios han demostrado efectos de disminución de los lípidos, tanto en diabéticos como en no diabéticos, en tanto que otros no han demostrado una evidencia clara sobre la acción de metformina en relación con la disminución de concentraciones de lípidos en todos los diabéticos. Estos efectos se pueden manifestar como reducción del peso con alteración nominal del índice metabólico.⁽³⁾

Las tabletas de liberación prolongada poseen un sistema matricial de polímeros hidrofílicos. Metformina está combinada con un polímero que controla la liberación del fármaco para formar una fase "interna", la cual se incorpora como partículas discretas en una fase "externa" de un segundo polímero. Después de la administración, las secreciones del tracto gastrointestinal ingresan en la tableta, con lo que los polímeros se hidratan y se vuelven tumefactos. El fármaco es liberado lentamente mediante un proceso de difusión a través de la matriz de gel, lo cual es independiente del pH. El sistema de polímeros hidratado no es rígido y se espera que se rompa por la peristalsis normal del tracto gastrointestinal. Los componentes biológicamente inertes de la tableta permanecen ocasionalmente intactos durante el tránsito gastrointestinal y se eliminan por las heces como masas suaves hidratadas.⁽¹⁾

OTRAS ACCIONES / EFECTOS⁽³⁾

Metformina interfiere con la absorción de la vitamina B₁₂ por inhibición competitiva de la unión dependiente de calcio del complejo B₁₂ factor vitamínico intrínsico a su receptor; es posible que en los individuos con predisposición se manifieste anemia.

INDICACIONES

Diabetes mellitus no insulino dependiente: como monoterapia, metformina está indicada, junto con la dieta y el ejercicio, para mejorar el control glicémico en los pacientes portadores de diabetes tipo 2. Se indica en pacientes mayores de 10 años de edad, pero las tabletas de liberación prolongada se administran a los pacientes mayores de 17 años de edad.^(1,3)

Puede utilizarse concomitantemente con una sulfonilurea o con insulina para mejorar el control glicémico en pacientes adultos (de 17 años de edad y mayores).⁽¹⁾

Las biguanidas han sido los fármacos que se han prescrito con mayor frecuencia para pacientes con obesidad refractaria, cuya hiperglucemia se debe a una acción ineficaz de la insulina, es decir, el síndrome de "resistencia a la insulina". Debido a que la metformina es un agente que produce liberación de insulina y no incrementa el peso ni provoca hipoglucemia, ofrece obvias ventajas sobre la insulina o las sulfonilureas en el tratamiento de la hiperglucemia en estos pacientes.⁽²⁾

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SITUACIONES ESPECIALES

Categoría C para su uso en el embarazo. Hay información reciente que sugiere que los niveles anormales de glicemia durante el embarazo están asociados con una mayor incidencia de alteraciones congénitas. La mayoría de los expertos recomiendan que debe utilizarse insulina durante el embarazo para mantener los niveles de glicemia lo más cercanos posible a los valores normales. Puesto que los estudios de reproducción en animales no son siempre predictivos de la respuesta humana, no debe administrarse metformina durante el embarazo salvo que sea claramente necesario. No existen estudios adecuados acerca de la administración de metformina a mujeres embarazadas. Se ha demostrado que metformina atraviesa la barrera placentaria en forma parcial.⁽¹⁾

Metformina se excreta por la leche humana, alcanzando niveles comparables con los plasmáticos. Además, los infantes lactantes tienen una mayor predisposición a presentar hipoglicemia, por lo que se debe descontinuar este hipoglicemiante o descontinuar la lactancia. En caso de descontinuarse el fármaco, se debe evaluar la efectividad de la dieta y/o la necesidad de administrar insulina.⁽¹⁾

En los estudios realizados, no se ha evidenciado un potencial carcinogénico, tumorigénico o mutagénico de metformina.⁽¹⁾

No se ha observado alteración en la fertilidad, tanto en ratas machos como hembras.⁽¹⁾

Se ha establecido la seguridad y la efectividad de metformina para el tratamiento de la diabetes tipo 2 en pacientes pediátricos comprendidos entre 10 y 16 años de edad (no se han realizado estudios en pacientes pediátricos menores de 10 años). El uso de metformina en este grupo de edad está sustentado por la evidencia de estudios controlados en adultos con datos adicionales de un estudio clínico controlado en pacientes pediátricos de 10 a 16 años de edad con diabetes tipo 2, que demostró una respuesta similar en el control glicémico al observado en los adultos. En este estudio, los efectos adversos fueron similares a los descritos en los adultos. Se recomienda una dosis diaria máxima de 2000 mg.⁽¹⁾

No se recomienda administrar metformina a niños menores de 10 años. No se ha establecido la seguridad y la eficacia de metformina de liberación prolongada en pacientes pediátricos, menores de 17 años.⁽¹⁾

Hay estudios clínicos controlados con metformina que no incluyen suficientes de pacientes ancianos para determinar si responden en forma diferente a los pacientes jóvenes, aunque otras experiencias clínicas no han reportado diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y los pacientes jóvenes. Sin embargo, se debe tener precaución en relación con la función renal, la cual se deteriora con la edad. En este grupo de pacientes no se debe titular hasta la máxima dosis.⁽¹⁾

CONTRAINDICACIONES^(1,2)

EFECTOS SECUNDARIOS

Las reacciones adversas más comunes son:^(1,2)

PRECAUCIONES

• Acidosis láctica:⁽¹⁾ es una complicación metabólica rara, pero seria, que puede ocurrir debido a la acumulación de metformina durante el tratamiento; cuando ocurre, es fatal en el 50% de los casos. La acidosis láctica también se presenta en asociación con un número de condiciones fisiopatológicas, incluyendo diabetes mellitus, y cuando está presente una hipoperfusión tisular significativa e hipoxemia. La acidosis láctica se caracteriza por presentar niveles elevados de lactato (> 5 mmol/L), disminución del pH sanguíneo, alteraciones electrolíticas con un incremento en la brecha aniónica, y un incremento en el índice lactato / piruvato. Cuando metformina está implicada como causa de acidosis láctica, los niveles plasmáticos de metformina son generalmente mayores a 5 µg/mL.
  
  La incidencia reportada de acidosis láctica en pacientes que reciben metformina es muy baja (casi 0,03 casos / 1000 pacientes-años, con aproximadamente 0,015 casos fatales / 1000 pacientes-años). Los casos reportados han ocurrido principalmente en pacientes diabéticos con insuficiencia renal significativa, incluyendo enfermedad renal intrínseca e hipoperfusión renal, generalmente sobre la base de múltiples problemas médico / quirúrgicos y múltiples medicaciones concomitantes. Los pacientes con insuficiencia cardiaca requieren manejo farmacológico, particularmente aquellos con insuficiencia cardiaca congestiva aguda o inestable que están en mayor riesgo de presentar hipoperfusión e hipoxemia, y tienen también mayor riesgo de presentar acidosis láctica. El riesgo de acidosis láctica se incrementa con el grado de insuficiencia renal y la edad del paciente. El riesgo de acidosis láctica disminuye, por tanto, con una monitorización regular de la función renal en los pacientes que reciben metformina, y con el uso de la dosis mínima efectiva. En particular, el tratamiento de pacientes ancianos debe ser acompañado de monitoreo cuidadoso de la función renal. No debe administrarse metformina a pacientes ≥ 80 años de edad, salvo que los niveles de aclaramiento de creatinina demuestren que la función renal se encuentre normal, puesto que este grupo de pacientes es el más propenso a desarrollar acidosis láctica. Además, metformina debe suspenderse en cuanto se presente cualquier condición asociada con hipoxemia, deshidratación o sepsis. Puesto que la disfunción hepática limita significativamente la habilidad para aclarar el lactato, debe evitarse la administración de metformina en los pacientes que presenten evidencia clínica o de laboratorio de cualquier enfermedad hepática. Los pacientes deben ser advertidos sobre el uso excesivo de alcohol, tanto agudo como crónico cuando están en terapia con metformina, puesto que el alcohol potencia los efectos del fármaco sobre el metabolismo del lactato. Además, metformina debe ser descontinuada temporalmente antes de cualquier estudio que requiera la administración intravascular de radiocontraste y antes de cualquier procedimiento quirúrgico.
  
  El inicio de la acidosis láctica generalmente es sutil, y está acompañado solo de síntomas inespecíficos, tales como malestar, mialgias, distrés respiratorio, somnolencia y distrés abdominal inespecífico. Posteriormente se asocian hipotermia, hipotensión y bradiarritmias resistentes con una acidosis más marcada. El paciente y su médico deben estar prevenidos sobre la posible importancia de tales síntomas y el paciente debe ser instruido para notificar inmediatamente si ocurren estos síntomas. Se debe suspender la terapia con metformina hasta clarificar los síntomas. Serán útiles exámenes como electrolitos séricos, cetonas, glicemia y, si está indicado, pH sanguíneo, niveles de lactato, e inclusive niveles de metformina. Una vez que el paciente se estabiliza en cualquier nivel de dosis, los síntomas gastrointestinales, que son los más comunes durante el inicio de la terapia, no se relacionan con el fármaco. La presentación posterior de síntomas gastrointestinales puede estar relacionada con acidosis láctica o cualquier otra patología seria.
  
  Los niveles de lactato plasmático venoso en ayunas sobre el límite superior de los valores normales pero menor a 5mmol/L en los pacientes que reciben metformina no indican necesariamente la presentación inminente de acidosis láctica y pueden explicarse por otros mecanismos, tales como una diabetes mal controlada u obesidad, actividad física vigorosa o problemas técnicos al tomar la muestra.
  
  Se espera la presentación de acidosis láctica en cualquier paciente diabético con acidosis metabólica en ausencia de evidencia de cetoacidosis (cetonuria y cetonemia).
  
  La acidosis láctica es una emergencia médica que debe ser tratada en un hospital. En un paciente con acidosis láctica que está recibiendo metformina, se debe descontinuar el fármaco inmediatamente y se deben instituir medidas de soporte generales lo más pronto posible. Puesto que metformina es dialisable (con un aclaramiento de hasta 170 mL/min bajo buenas condiciones hemodinámicas), se recomienda realizar inmediatamente diálisis para corregir la acidosis y remover el fármaco acumulado. Este manejo generalmente resulta en una reversión rápida de los síntomas con la consiguiente recuperación.
  
• GENERALES⁽¹⁾
  - Monitoreo de la función renal: se conoce que metformina se excreta sustancialmente por el riñón, y el riesgo de acumulación de metformina y la acidosis láctica se incrementa con el grado de alteración de la función renal. Por tanto, los pacientes con niveles séricos de creatinina por encima del límite normal para su edad no deben recibir metformina. En los pacientes de edad avanzada, metformina debe titularse cuidadosamente para establecer la dosis mínima para alcanzar un adecuado efecto glicémico, porque la edad avanzada está asociada con una función renal disminuida. En los pacientes ancianos, particularmente aquellos ≥ 80 años de edad, la función renal debe monitorizarse regularmente y, generalmente, metformina no debe titularse hasta la dosis máxima.
  Antes de iniciar la terapia con metformina, y al menos una vez al año en lo sucesivo, se debe evaluar la función renal y verificar su normalidad. En los pacientes en quienes se ha desarrollado una insuficiencia renal, debe evaluarse con mayor frecuencia la función renal y se debe descontinuar el fármaco ante la evidencia de una insuficiencia.
  
  - Deben utilizarse con precaución los fármacos concomitantes que alteran la función renal o resultan en un cambio hemodinámico significativo o interfieren con la disposición de metformina, tales como fármacos catiónicos, que son eliminados por secreción tubular renal.
  
  - Los estudios radiológicos que involucren el uso intravascular de materiales de contraste yodado (por ejemplo, urograma intravenoso, colangiografía intravenosa, angiografía y tomografía computarizada) pueden llevar a una alteración aguda de la función renal y se han asociado con acidosis láctica en los pacientes que reciben metformina. Por tanto, en los pacientes en quienes se planifica cualquier estudio de esta clase, se debe suspender temporalmente el fármaco al tiempo o antes del procedimiento, por 48 horas después del mismo, reinstituyéndolo sólo después de reevaluar la función renal y si ésta se encuentra normal.
  
  - Estado hipóxicos: el colapso cardiovascular (shock) de cualquier etiología, insuficiencia cardiaca congestiva aguda, infarto agudo de miocardio y otras condiciones caracterizadas por hipoxemia se han asociado con acidosis láctica y también como causa de azoemia prerrenal. Cuando suceden estos eventos en los pacientes que reciben metformina, se debe descontinuar inmediatamente el fármaco.
  
  - Procedimientos quirúrgicos: se debe suspender temporalmente la metformina por cualquier procedimiento quirúrgico (excepto procedimientos menores no asociados con la restricción de la ingesta de comida o líquidos) y no debe reiniciarse hasta que la ingesta oral del paciente sea adecuada y la función renal se haya evaluado como normal.
  
  - Ingesta de alcohol: se conoce que el alcohol potencia el efecto de metformina sobre el metabolismo láctico. Los pacientes, por consiguiente, deben estar advertidos sobre la ingesta excesiva de alcohol, aguda o crónica, mientras reciben metformina.
  
  - Alteración de la función hepática: puesto que la insuficiencia hepática se ha asociado con algunos casos de acidosis láctica, debe evitarse la administración de metformina en los pacientes que cursan con enfermedad hepática evidente clínicamente o por datos de laboratorio.
  
  - Niveles de vitamina B₁₂: en los estudios clínicos controlados, realizados con metformina, se ha observado una disminución de los niveles séricos de vitamina B₁₂ a valores subnormales, sin manifestaciones clínicas. Esta disminución, tal vez secundaria a la interferencia con la absorción de B₁₂ desde el complejo del factor intrínsico de B₁₂, se asocia, sin embargo, rara vez con anemia y parece ser rápidamente reversible tras la suspensión del tratamiento con metformina o con suplementación de B₁₂. Se debe realizar un control de los parámetros hematológicos en forma anual, investigando oportunamente cualquier alteración.
  Ciertos individuos (aquellos con ingesta inadecuada de vitamina B₁₂ o calcio o problemas de absorción) tienen mayor predisposición para presentar niveles subnormales de B₁₂. En estos pacientes es útil realizar mediciones de rutina de los niveles séricos de B₁₂ con un intervalo de 2-3 años.
  
  - Cambios en el estado clínico de los pacientes con diabetes tipo II controlada previamente: un paciente con diabetes tipo 2 bien controlado previamente con metformina, que desarrolla alteraciones en las pruebas de laboratorio o enfermedad clínica (especialmente alguna vaga y mal definida), debe evaluarse rápidamente para determinar una posible cetoacidosis o acidosis láctica. La evaluación debe incluir electrolitos séricos y cetonas, glicemia y, si está indicado, pH sanguíneo, lactato, piruvato y niveles de metformina. Si se presenta cualquier tipo de acidosis, se debe interrumpir la terapia con metformina e instaurar las medidas correctivas apropiadas.
  
  - Hipoglicemia: ésta no se presenta en los pacientes que reciben metformina sola bajo las circunstancias usuales de uso, pero puede ocurrir cuando la ingesta calórica es deficiente, cuando no se compensa con suplementación calórica el ejercicio extenuante, o durante el uso concomitante de otros hipoglicemiantes (tales como sulfonilureas e insulina) o etanol.
  Los pacientes ancianos, débiles o malnutridos, y aquellos con insuficiencia adrenal o pituitaria, o con intoxicación alcohólica son particularmente susceptibles a los efectos hipoglicémicos. Es difícil reconocer la hipoglicemia en los pacientes ancianos y en las personas que toman fármacos bloqueadores betaadrenérgicos.
  
  - Pérdida del control de la glicemia: cuando un paciente estable con cualquier régimen para diabéticos se expone a estrés como fiebre, trauma, infección o cirugía, ocurre una pérdida temporal del control de la glicemia. En esas circunstancias, es necesario suspender la metformina y administrar insulina temporalmente. Metformina es reinstituida después de que se resuelve el episodio agudo.
  
  La efectividad de los fármacos antidiabéticos orales para disminuir la glicemia a un nivel predeterminado se reduce con el tiempo en muchos pacientes. Este fenómeno, que se debe a la progresión de la enfermedad subyacente o a la menor respuesta al fármaco, es una falla secundaria, para distinguirlo de la falla primaria en la que el fármaco no es efectivo durante la terapia inicial. Cuando no se produce la respuesta esperada con metformina o con las sulfonilureas, debe acudirse a la terapia combinada y, si es necesario, iniciar insulina.
  
• Se debe monitorizar la respuesta a todas las terapias para diabetes mediante mediciones periódicas de la glicemia en ayunas y los niveles de hemoglobina glicosilada, teniendo como meta el disminuir estos niveles a rangos normales. Durante la titulación inicial de la dosis, la glucosa en ayunas puede utilizarse para determinar la respuesta terapéutica. Posteriormente, se deben monitorizar tanto la glicemia como la hemoglobina glicosilada. Las mediciones de hemoglobina glicosilada son útiles para evaluar el control a largo plazo.⁽¹⁾
  
  Debe realizarse el monitoreo inicial y periódico de los parámetros hematológicos (por ejemplo, hemoglobina / hematocrito e índices de glóbulos blancos) y la función renal (creatinina sérica), al menos anualmente.⁽¹⁾

INTERACCIONES^(1,3)

GLIBENCLAMIDA: la coadministración de glibenclamida y metformina no produce alteraciones en la farmacocinética y farmacodinamia de ambos fármacos. Se han observado disminuciones en las AUC y C_max de glibenclamida, pero muy variables.

FUROSEMIDA: los parámetros farmacocinéticos de furosemida y metformina se afectan por la coadministración. Furosemida incrementa la concentración plasmática de metformina y la C_max sanguínea en 22% y la AUC sanguínea en 15%, sin ningún cambio significativo en el aclaramiento renal de metformina. Cuando se administra con metformina, la C_max y la AUC de furosemida son 31% y 12% menores, respectivamente, que cuando se administra sola, y la vida media terminal disminuye en 32%, sin ningún cambio significativo en el aclaramiento renal. No se posee información sobre la coadministración crónica de furosemida y metformina.

NIFEDIPINO: la coadministración de este fármaco incrementa la C_max plasmática de metformina y la AUC en 20% y 9%, respectivamente, e incrementa la cantidad excretada en la orina. No se alteran la T_max y la vida media. Nifedipino aparentemente mejora la absorción de metformina. Metformina tiene efectos mínimos sobre nifedipino.

FÁRMACOS CATIÓNICOS: los fármacos catiónicos (por ejemplo, amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triamtereno, trimetoprim o vancomicina) que son eliminados por secreción tubular renal teóricamente, interactúan con metformina al competir por los sistemas de transporte tubular renal comunes. Esta interacción entre metformina y cimetidina oral se ha observado en los voluntarios sanos, con un incremento del 60% en la concentración plasmática de metformina y concentraciones sanguíneas totales y un 40% de incremento en el plasma y el AUC total de metformina sanguíneo. No hay alteraciones en la vida media de eliminación. Metformina no tiene efecto sobre la farmacocinética de cimetidina. Aunque estas interacciones son aún teóricas (excepto para cimetidina), se debe monitorizar con cuidado al paciente y hay que considerar los reajustes de las dosis de metformina y/o el fármaco que interfiere, en los pacientes que reciben medicaciones catiónicas que se excretan por el sistema secretor tubular proximal del riñón.

OTROS: ciertos fármacos tienden a producir hiperglicemia y llevan a la pérdida del control de la glicemia. Estos fármacos incluyen tiazidas y otros diuréticos, corticoides, fenotiazinas, productos tiroideos, estrógenos, anticonceptivos orales, fenitoína, ácido nicotínico, simpatomiméticos, bloqueadores de los canales de calcio e isoniazidas. Cuando se administran estos fármacos a un paciente que recibe metformina, se debe observar al paciente debido a la pérdida del control de la glicemia. Cuando se descontinúan estos fármacos, se debe vigilar al paciente por el riesgo de presentar hipoglicemia.

Hay fármacos que causan hipoglicemia, tales como: clofibrato, inhibidores de la monoamino oxidasa, probenecid, propranolol, rifabutin, rifampicina, salicilatos, sulfonamidas de larga duración, sulfonilureas.⁽³⁾

Metformina se une poco a las proteínas plasmáticas y es, por tanto, menos posible que interactúe con fármacos que se ligan en un alto porcentaje a las proteínas, tales como salicilatos, sulfonamidas, cloranfenicol y probenecid, en comparación con las sulfonilureas, que se ligan extensamente a las proteínas séricas.

ALCOHOL: (ingestión aguda o crónica) la ingestión excesiva eleva las concentraciones de lactato sanguíneo o incrementa el riesgo de desarrollar hipoglicemia, especialmente cuando se ingiere sin alimentos.⁽³⁾

PRUEBAS DE LABORATORIO: ⁽³⁾
- Cetonas en orina: se producen falsos positivos en las pruebas.
- Colesterol total, sérico o lipoproteínas de baja densidad (LDL) séricas, o triglicéridos séricos: los efectos de metformina sobre estas subfracciones lipídicas en los pacientes con diabetes tipo II son inconsistentes, y dependen del control del peso.
- Lactato sérico en ayunas: se incrementa hasta el límite superior normal, 2 mEq/L [2 mmol/L], o no demuestra ningún cambio con las dosis terapéuticas; aunque se desconoce la fuente, cualquier incremento pequeño se debe, tal vez, al metabolismo de la glucosa en los lechos esplácnicos y no en el músculo esquelético.
- Lipoproteínas séricas de alta densidad: pueden incrementarse ligeramente o no haber ninguna alteración.

SOBREDOSIS, TOXICIDAD Y TRATAMIENTO

No se ha observado hipoglicemia aún después de la ingestión de 85 g de metformina, aunque hay casos de acidosis láctica en tales circunstancias. Metformina es dialisable, con un aclaramiento de hasta 170 mL/min bajo buenas condiciones hemodinámicas. Por tanto, la hemodiálisis es útil para remover el fármaco acumulado en los pacientes en quienes se sospecha una sobredosis.⁽¹⁾

CONSERVACIÓN

Mantener entre 20°C - 25°C (68°F - 77°F). No exponer a la luz.⁽¹⁾

POSOLOGÍA

No existe un régimen fijo para el manejo de la hiperglicemia en los pacientes con diabetes tipo 2 con metformina o con cualquier otro agente farmacológico. La dosificación debe individualizarse sobre una base de efectividad y tolerancia, sin exceder la dosis diaria máxima recomendada. La dosis diaria máxima recomendada de metformina es 2550 mg en adultos y 2000 mg en pacientes pediátricos (10-16 años de edad); la dosis diaria máxima recomendada para metformina de liberación prolongada en adultos es 2000 mg.⁽¹⁾

Se debe administrar metformina en dosis divididas con las comidas, en tanto que metformina de liberación prolongada debe administrarse generalmente una vez al día con la comida del mediodía. Se debe iniciar metformina con la menor dosis posible, seguir con un incremento gradual, tanto para reducir los efectos colaterales gastrointestinales, como para permitir la identificación de la dosis mínima requerida para un adecuado control de la glicemia del paciente.⁽¹⁾

Durante el inicio de la terapia y la titulación de la dosis, se deben utilizar glicemias plasmáticas en ayunas para determinar la respuesta terapéutica a metformina e identificar la dosis mínima efectiva para el paciente. Por tanto, se debe medir la hemoglobina glicosilada con intervalos de aproximadamente 3 meses. La meta terapéutica es disminuir tanto la glicemia plasmática en ayunas como los niveles de hemoglobina glicosilada a valores normales o cercanos a lo normal, utilizando la dosis efectiva más baja de metformina, tanto si se administra como monoterapia como si se da en combinación con sulfonilurea o insulina.⁽¹⁾

El monitoreo de la glicemia y la hemoglobina glicosilada también permiten la detección de la insuficiencia primaria, por ejemplo, disminución inadecuada de la glicemia con la dosis máxima recomendada, y falla secundaria, por ejemplo, pérdida de la disminución de la respuesta adecuada de glicemia después de un periodo inicial de efectividad.⁽¹⁾

La administración de metformina es suficiente durante periodos de pérdida transitoria del control en pacientes usualmente bien controlados solo con dieta.

ESQUEMA DE DOSIS RECOMENDADO EN ADULTOS^(1,2)

En general, las respuestas clínicamente significativas no se observan con dosis menores a 1500 mg/día. Sin embargo, se recomienda una dosis más baja para iniciar el tratamiento e incrementar progresivamente la dosis, para minimizar los síntomas gastrointestinales.

La dosis usual para iniciar metformina es 500 mg dos veces al día u 850 mg una vez al día, administrado con las comidas. Los incrementos en las dosis deben ser de 500 mg semanales u 850 mg cada dos semanas, hasta un total de 2000 mg/día, administrados en dosis divididas. También se puede titular la dosis desde 500 mg dos veces al día a 850 mg dos veces al día después de dos semanas. Para aquellos pacientes que requieren control glicémico adicional, se debe administrar metformina hasta 2550 mg/día como dosis diaria máxima. Las dosis superiores a 2000 mg se toleran mejor si se reparten en tres tomas, con las comidas.

La dosis usual para iniciar metformina de liberación prolongada es 500 mg una vez al día, con la merienda. Los incrementos en la dosis deben ser de 500 mg por semana, hasta un máximo de 2000 mg una vez al día, con la merienda. Si no se obtiene un control glicémico con metformina de liberación prolongada (2000 mg/día), se debe considerar una prueba con metformina de liberación prolongada 1000 mg dos veces al día. Si se requieren dosis mayores de metformina, se debe administra un máximo de 2550 mg al día, en dosis divididas, como se describió anteriormente.

ESQUEMA DE DOSIS RECOMENDADO EN PACIENTES PEDIÁTRICOS⁽¹⁾

La dosis usual de inicio de metformina es 500 mg dos veces al día, administrados con las comidas. Los incrementos de las dosis son semanales, a razón de 500 mg cada semana hasta un máximo de 2000 mg/día, en dosis divididas. No se ha establecido la seguridad y la eficacia de metformina de liberación prolongada en los pacientes pediátricos.

TRANSFERENCIA HACIA OTRA TERAPIA ANTIDIABÉTICA⁽¹⁾

Cuando se transfieren los pacientes desde un tratamiento con agentes hipoglicemiantes orales estándar, diferentes a clorpropamida, hacia una terapia con metformina, no se requiere de un periodo de transición. Cuando se transfieren pacientes desde un tratamiento con clorpropamida, se debe tener precaución durante las dos primeras semanas, por la retención prolongada de clorpropamida en el cuerpo, lo que lleva a efectos farmacológicos superpuestos y a una posible hipoglicemia.

USO CONCOMITANTE DE METFORMINA O METFORMINA DE LIBERACIÓN PROLONGADA Y TERAPIA ORAL CON SULFONILUREA EN PACIENTES ADULTOS⁽¹⁾

Si los pacientes no responden después de cuatro semanas de administrar la dosis máxima de metformina, se debe considerar la adición gradual de una sulfonilurea oral mientras se continúa con metformina en dosis máximas, aún si se ha presentado previamente falla primaria o secundaria de la terapia con sulfonilureas. La interacción clínica y farmacocinética entre metformina y una sulfonilurea están disponibles actualmente para la combinación metformina-glibenclamida.

Cuando se usan al mismo tiempo metformina y una sulfonilurea, se alcanza el control adecuado de la glicemia mediante el reajuste de las dosis de cada fármaco. El principal riesgo al combinar estos fármacos es el de hipoglicemia asociada a sulfonilurea. Se deben tomar las precauciones necesarias durante este tipo de terapia.

Si los pacientes no responden satisfactoriamente después de 1 a 3 meses de terapia combinada, con las dosis máximas de metformina y sulfonilurea, se deben considerar terapias alternativas, incluyendo la posibilidad de intercalar insulina con metformina.

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USO CONCOMITANTE DE METFORMINA O METFORMINA DE LIBERACIÓN PROLONGADA Y TERAPIA CON INSULINA EN PACIENTES ADULTOS⁽¹⁾

La dosis en uso de insulina se debe continuar durante el inicio de la terapia con metformina. El tratamiento con metformina se debe iniciar con una dosis de 500 mg una vez al día en los pacientes que reciben insulina. En los pacientes que no responden adecuadamente, se debe incrementar la dosis en 500 mg después de una semana, y posteriormente 500 mg cada semana hasta alcanzar un control glicémico adecuado. La dosis diaria máxima recomendada es de 2500 mg para metformina y 2000 mg para metformina de liberación prolongada. Se recomienda disminuir la dosis de insulina en un 10% a 25% cuando las concentraciones plasmáticas de glucosa en ayunas disminuyen a menos de 120 mg/dL en los pacientes que reciben esta terapia combinada. Los reajustes posteriores en las dosis deben individualizarse en base a la respuesta de la glicemia.

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POBLACIONES ESPECÍFICAS DE PACIENTES⁽¹⁾

La dosificación inicial y de mantenimiento, tanto de metformina como de metformina de liberación prolongada, deben ser conservadoras en los pacientes de edad avanzada, debido al potencial riesgo de insuficiencia renal que hay en esta población. Cualquier reajuste en la dosis debe hacerse en base a un estudio cuidadoso del la función renal. En general, los pacientes ancianos, los pacientes débiles y los malnutridos no deben recibir la dosis máxima de metformina en cualquiera de sus presentaciones.

Se debe monitorizar la función renal si es necesario para ayudar a prevenir la acidosis láctica, especialmente en los ancianos.

COMERCIALES

METFORMINA

FDA:  1994

IESS:  Si pertenece

MSP:  No pertenece

 

Nombre Comercial	Presentación	Componente(s)	Concentración	Casa Farmacéutica
Diaformina	Comprimidos LP	METFORMINA	850 mg	Pharma Investi
	Comprimidos		500 mg
Glucofage	Tabletas	METFORMINA	500 mg 850 mg	Merck
Metforal	Tabletas	METFORMINA	850 mg	Menarini
Glucovance	Tabletas	GLIBENCLAMIDA METFORMINA	250 / 1,25 mg 500 / 2,5 mg	Merck

BIBLIOGRAFÍA

1. MDConsult. Drug Information. Metformin Hydrochloride [web en línea] 2003 [visitado el 20 de octubre de 2003]. Disponible en Internet desde: http://home.mdconsult.com/das/drug/view/325350172/1/3204/top?sid=219183524
   
   
2. Karam J. Hormonas pancreáticas y antidiabéticos. En: Katzung B, editor. Farmacología básica y clínica. 7ma ed. México DF. Editorial El Manual Moderno; 1999. pp. 808-810.
   
   
3. USP DI. Drug Information for the Health Care Professional. Vol I. Massachusetts. Micromedex, Inc. 1999. pp. 1957-1961.