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La
información farmacológica contenida en esta revisión
está concebida como un suplemento y no como un substituto
del conocimiento, experiencia, habilidades y juicio del médico
para el tratamiento de su paciente. La ausencia de información
o advertencias para un fármaco específico o para
una combinación de fármacos no debe ser interpretada
como indicativa de que el fármaco o su combinación
es segura, apropiada o efectiva para todo paciente.
INTRODUCCIÓN
Es una sulfonilurea
de primera generación con acción sobre el
hiperparatiroidismo. Al ser administrada por vía
oral, disminuye la concentración sanguínea
de glucosa.(1)
CLASIFICACIÓN
Es un agente
antidiabético, pertenece a las sulfonilureas de primera
generación; además es un antidepresivo inhibidor
selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS).(1)
FARMACOCINÉTICA
Se absorbe
rápidamente desde el aparato digestivo. Se puede
detectar en sangre una hora después de la administración
oral de una sola dosis, alcanzando su máximo nivel
a las 24 horas. En el ser humano, se metaboliza y excreta
por la orina sin cambios y como metabolitos hidrolizados
o hidroxilados. Su vida media biológica es de aproximadamente
36 horas. Se excreta en un 80% a 90% a través de
la orina, dentro de las 96 horas posteriores a su administración.
Sin embargo, la administración de dosis terapéuticas
por largos periodos de tiempo no produce acumulación
en la sangre, debido a que los índices de absorción
y excreción llegan a estabilizarse en aproximadamente
5 a 7 días después de iniciado el tratamiento.(1,3)
Clorpropamida
produce un efecto hipoglicemiante en los seres humanos
luego de 1 hora de su administración, llegando a
ser máximo a las 3-6 horas, persistiendo por un
mínimo de 24 horas. La potencia de esta droga es
de aproximadamente seis veces la de la tolbutamida. Algunos
resultados experimentales sugieren que su acción
prolongada puede ser el resultado de su excreción
más lenta y de la ausencia de una desactivación
significativa.(1)
FARMACODINAMIA
Clorpropamida
aparentemente disminuye drásticamente los niveles
de glucosa mediante la estimulación de la liberación
de la insulina en el páncreas, un efecto que depende
del adecuado funcionamiento de las células beta de
los islotes pancreáticos. Sin embargo, no se ha establecido
con claridad el mecanismo por el cual clorpropamida disminuye
los niveles de glucosa durante su administración prolongada.
Los efectos extrapancreáticos pueden jugar un papel
importante en el mecanismo de acción de las drogas
hipoglicemiantes pertenecientes al grupo de las sulfonilureas
administradas por vía oral. A pesar de ser un derivado
de la sulfonamida, carece de actividad antibacteriana.(1,3)
Clorpropamida
puede, además, proporcionar un control efectivo,
en ciertos pacientes, que han presentado resistencia primaria
o secundaria a otras sulfonilureas.(1,3)
Clorpropamida
no interfiere con las pruebas usuales de detección
de albúmina en la orina.(1)
El efecto
antidiurético de clorpropamida parece ser independiente
de la fracción sulfonilurea de su estructura.(3)
INDICACIONES
Está indicada como un complemento
de la dieta para disminuir el nivel de glucosa sanguínea
en pacientes con diabetes mellitus no dependiente de la insulina
(tipo 2), cuya hiperglicemia no puede ser controlada solamente
con la dieta.
En el tratamiento inicial de la
diabetes no insulino dependiente se debería hacer énfasis
en la dieta como primera forma de tratamiento. La restricción
calórica y la pérdida de peso son esenciales
en el paciente diabético obeso. Un adecuado manejo de
la dieta solamente puede ser efectivo para controlar los niveles
de glucosa en sangre y los síntomas de hiperglucemia.
Además, se debe enfatizar en la importancia de una actividad
física regular y deben identificarse los factores de
riesgo cardiovascular y tomar las medidas correctivas, cuando
sea posible.
Si este programa de tratamiento
falla para reducir los síntomas y/o los niveles de glucosa
en sangre, deberá considerarse el uso de una sulfonilurea
por vía oral o de insulina. El uso de clorpropamida
deberá tomarse, tanto por el médico como el paciente,
como un tratamiento adicional a la dieta y no como un sustituto
de la dieta o como un mecanismo conveniente para evitar ciertas
restricciones en la dieta. Más aún, la pérdida
de control adecuado de los niveles de glucosa sanguínea
con la dieta puede ser transitoria y se requerirá, por
tanto, la administración de clorpropamida por un corto
periodo de tiempo.
Durante el tratamiento de mantenimiento,
el medicamento debería descontinuarse si no se logra
una disminución adecuada de los niveles de glucosa.
El criterio para suspender el fármaco deberá basarse
en evaluaciones regulares clínicas y de laboratorio.
En relación con el uso de
clorpropamida en pacientes asintomáticos, se deberá reconocer
que el control de los niveles de glucosa en pacientes con diabetes
no insulino-dependiente no se ha establecido como efectivo
para prevenir las complicaciones cardiovasculares o neurales
a largo plazo de la diabetes.
SITUACIONES
ESPECIALES
Categoría C para
su uso en el embarazo.(1)
No se han realizado
estudios reproductivos en animales con clorpropamida. No se
conoce tampoco si la clorpropamida puede causar daño
fetal cuando se administra a una mujer embarazada o puede afectar
la capacidad de reproducción. La clorpropamida debe
administrarse a una mujer embarazada solamente si se necesita
realmente.(1)
Debido a que la
información reciente sugiere que los niveles anormales
de glucosa en sangre durante el embarazo están asociados
con una incidencia más alta de anormalidades congénitas,
muchos expertos recomiendan que la insulina sea usada en el
embarazo para mantener los niveles de glucosa tan normales
como sea posible.(1)
Se ha reportado
hipoglicemia severa prolongada (4-10 días) en neonatos
nacidos de madres que recibieron una sulfonilurea al momento
del parto. Esto ha sido reportado más frecuentemente
con el uso de agentes con vida media prolongada. Si se usa
clorpropamida durante el embarazo, deberá descontinuarse
por lo menos un mes antes de la fecha esperada de parto.(1)
Un análisis
de la composición de dos muestras de leche materna humana,
cada una tomada cinco horas después de la ingestión
de 500 mg de clorpropamida por una paciente, reveló una
concentración de 5 µg/mL. Para referencia el pico
normal del nivel sanguíneo de clorpropamida después
de una dosis única de 250 mg es de 30 µg/mL. Por
lo tanto, no se recomienda que una mujer en período
de lactancia tome esta medicación.(1)
Los estudios realizados
en animales no mostraron ninguna anormalidad mayor tanto histológica
como patológica.(1)
Las ratas tratadas
con dosis continuas de clorpropamida por 6 a 12 meses, mostraron
diferentes grados de supresión de la espermatogénesis
a dosis más altas (superiores a 125 mg/kg). La extensión
de la supresión parece estar seguida de retardo en el
crecimiento asociado con la administración crónica
de altas dosis de clorpropamida en ratas.(1)
No se ha establecido
su seguridad y efectividad en niños.(1)
CONTRAINDICACIONES
Clorpropamida está contraindicada
en pacientes con:(1)
1. Hipersensibilidad
conocida al fármaco.
2. Cetoacidosis diabética, con o sin coma. Esta condición debería
tratarse con insulina.
-
- Reacciones gastrointestinales:
puede presentarse, en raras ocasiones, ictericia colestásica;
clorpropamida deberá descontinuarse si esto ocurre.
Los trastornos gastrointestinales son las reacciones más
comunes; se ha reportado náusea en menos del 5% de los
pacientes y diarrea, vómito y anorexia en menos del
2%. Otros trastornos gastrointestinales se han presentado en
menos del 1% de los pacientes e incluyen proctocolitis. Tienen
relación con la dosis administrada y suelen desaparecer
cuando se reduce la dosis.(1)
- Reacciones dermatológicas:
se ha reportado prurito en menos del 3% de los pacientes. Otras
reacciones alérgicas en la piel, por ejemplo, urticaria
y erupciones maculopapulares, han sido reportadas en aproximadamente
el 1% de los pacientes o menos. Éstas pueden ser transitorias
y pueden desaparecer a pesar de continuar con el uso de clorpropamida;
si las reacciones en piel persisten, la droga deberá ser
descontinuada.(1)
Se ha reportado porfiria cutánea tarda y reacciones de fotosensibilidad
con la administración de sulfonilureas.(1)
Las erupciones de la piel rara vez progresan a eritema multiforme y se ha
reportado también dermatitis exfoliativa.(1)
- Reacciones hematológicas:
se ha reportado leucopenia, agranulocitosis, trombocitopenia,
anemia hemolítica, anemia aplásica, pancitopenia
y eosinofilia.(1)
- Reacciones metabólicas:
se han reportado porfiria hepática y reacciones similares
a las producidas por disulfiram.(1)
- Reacciones endocrinas: en raras
ocasiones clorpropamida ha causado una reacción idéntica
al síndrome de secreción inapropiada de hormona
antidiurética (SIHAD). Las características de
este síndrome resultan de la excesiva retención
de agua e incluyen hiponatremia, osmolaridad sérica
baja y osmolaridad urinaria alta. Esta reacción también
se ha reportado con otras sulfonilureas.(1)
Se ha reconocido hiponatremia dilucional
como una complicación del tratamiento con clorpropamida
en algunos pacientes. Aparentemente, es resultado tanto de la
estimulación de la secreción de vasopresina como
de una potenciación de su acción en el túbulo
renal por la clorpropamida.(3)
ADVERTENCIAS ESPECIALES SOBRE
EL INCREMENTO DE RIESGO DE MORTALIDAD CARDIOVASCULAR(1)
Se ha reportado que la administración
de drogas hipoglicemiantes orales está asociada con
un incremento de mortalidad cardiovascular comparada con
el tratamiento con dieta solamente o dieta más insulina.
El paciente debería ser
informado de los riesgos potenciales y de las ventajas de
la clorpropamida y de otros tratamientos alternativos.
Es prudente, desde un punto de
vista de seguridad, considerar que esta advertencia puede
aplicarse también a las otras drogas hipoglicemiantes
del grupo de las sulfonilureas, debido a sus similitudes
en el mecanismo de acción y a la estructura química.
HIPOGLICEMIA(1)
Todas las drogas del grupo de
las sulfonilureas son capaces de producir hipoglicemia severa.
Una adecuada selección de los pacientes, dosis e información,
son importantes para evitar episodios de hipoglicemia. La
insuficiencia hepática o renal puede causar niveles
sanguíneos elevados de clorpropamida y esto último
podría disminuir la capacidad de gluconeogénesis,
lo cual incrementaría el riesgo de reacciones hipoglicémicas.
Los pacientes ancianos, debilitados o malnutridos y aquellos
con insuficiencia adrenal o pituitaria, son particularmente
susceptibles a la acción hipoglucemiante de los fármacos
que disminuyen la glucosa. La hipoglicemia puede ser difícil
de reconocer en el anciano y en las personas que están
tomando drogas bloqueadoras beta-adrenérgicas. La
hipoglicemia podría ocurrir, al parecer, con mayor
facilidad cuando la ingesta calórica es deficiente,
después de ejercicio severo o prolongado, cuando se
ingiere alcohol o cuando se usa más de un medicamento
que disminuya el nivel de glucosa.
Debido a que la vida media de
clorpropamida es prolongada, los pacientes que llegan a presentar
hipoglicemia durante el tratamiento, requieren supervisión
cuidadosa de la dosis y de la frecuencia con que toman los
alimentos durante por lo menos 3 a 5 días. Puede ser
necesaria la hospitalización y la administración
de glucosa intravenosa.
Pérdida
del control del nivel de glucosa sanguínea:
cuando un paciente estable, que se encuentra bajo tratamiento
para diabetes, es sometido a estrés debido a, por
ejemplo, fiebre, trauma, infección o cirugía,
puede presentarse una variación importante de los
niveles de glucosa. En tales casos podría ser necesario
suspender la clorpropamida y administrar insulina.
La efectividad de las drogas hipoglicemiantes orales, incluida la clorpropamida,
para disminuir los niveles de glucosa en sangre hasta el nivel deseado,
disminuye en muchos pacientes en determinado periodo de tiempo, lo cual
puede deberse a la progresión de la enfermedad o a la disminución
de la respuesta al medicamento. Este fenómeno es conocido como falla
secundaria, y nos permite distinguirlo de la primaria en la cual la droga
es inefectiva en determinados pacientes cuando se administran por vez primera.
INFORMACIÓN PARA EL PACIENTE(1)
Los pacientes deberían recibir
información sobre los riesgos potenciales y las ventajas
de clorpropamida, así como los tratamientos alternativos.
Deberán ser informados, además, acerca de la
importancia de cumplir con las indicaciones sobre la dieta,
del ejercicio regular y de las pruebas de control de glucosa
en sangre y orina.
Se deberá explicar al paciente
y a los miembros de su familia, los riesgos de la hipoglicemia,
sus síntomas y tratamiento y las condiciones predisponentes
para su desarrollo. También se deberá explicar
sobre el fallo primario y secundario.
Los pacientes deberían ser instruidos para contactar a su médico
tratante lo más pronto posible si ellos experimentan síntomas
de hipoglicemia u otras reacciones adversas.
PRUEBAS DE LABORATORIO(1)
Se debe monitorizar periódicamente
los niveles de glucosa en sangre y orina. Puede ser útil
la medición de la hemoglobina glicosilada.
INTERACCIONES
La acción
hipogliceminate de la sulfonilurea puede ser potenciada por
ciertos medicamentos, incluyendo agentes
antiinflamatorios no esteroidales y otras drogas que se
ligan ampliamente con las proteínas, salicilatos, sulfonamidas, cloranfenicol,
probenecid, cumarínicos,
inhibidores de la monoamino oxidasa y agentes
bloqueadores beta adrenérgicos. Cuando se administran
estas drogas a un paciente que recibe clorpropamida, el paciente
deberá ser observado minuciosamente en busca de pérdida
de control de la glucosa. Cuando tales drogas son retiradas
de un paciente que recibe clorpropamida, el paciente deberá ser
observado para descartar hipoglicemia.(1)
Debido a que
algunos estudios en animales sugieren que la acción
de los barbitúricos puede prolongarse por el tratamiento
con clorpropamida, los barbitúricos deberán
ser empleados con cuidado. En algunos pacientes, una reacción
como la del disulfiram puede ser producida por la ingestión
de alcohol, además de un rubor hiperémico.(1,3)
Se ha reportado
una interacción potencial entre miconazol oral y los
agentes hipoglicemiantes orales que conduce a hipoglicemia
severa. Se desconoce si esta interacción ocurre también
con las preparaciones intravenosas, tópicas o vaginales
de miconazol.(1)
SOBREDOSIS,
TOXICIDAD Y TRATAMIENTO
La sobredosis de
sulfonilureas, incluida clorpropamida, puede producir hipoglicemia.
Los síntomas de hipoglicemia leve, sin perdida de la
conciencia o hallazgos neurológicos, deberían
ser tratados en forma agresiva con glucosa oral y con ajustes
de la dosis del medicamento y/ patrones alimenticios. Deberá realizarse
un monitoreo cercano hasta que el médico tratante esté seguro
de que el paciente está fuera de peligro. Las reacciones
por hipoglicemia severa con coma, convulsiones u otros síntomas
neurológicos, ocurren con poca frecuencia, pero constituyen
emergencias médicas que requieren hospitalización
inmediata. Si se sospecha o diagnostica coma hipoglicémico,
el paciente deberá recibir una inyección intravenosa
rápida de un concentrado de solución de glucosa
(50%). Esta deberá mantenerse con una infusión
continua de una solución más diluida de glucosa
(10%), que mantenga el nivel de glucosa en sangre en un nivel
superior a 100 mg/dL. Los pacientes deberán ser monitorizados
por un mínimo de 24 a 48 horas, debido a que la hipoglicemia
puede recurrir después de una aparente recuperación
clínica.(1)
CONSERVACIÓN
Almacenar a temperaturas
inferiores a 30°C (86°F).(1)
POSOLOGÍA
No hay un régimen
de dosis fija para el manejo de la diabetes mellitus con clorpropamida
o cualquier otro agente hipoglicemiante. Adicionalmente, al
monitoreo usual de glucosa en la orina, deberá monitorizarse
periódicamente la glucosa sanguínea del paciente
para determinar la dosis mínima efectiva para cada paciente;
para detectar además falla primaria, por ejemplo, disminución
inadecuada de la glucosa sanguínea con la dosis máxima
recomendada para el medicamento; y para detectar falla secundaria,
por ejemplo, pérdida de una respuesta adecuada a la
disminución de la glucosa sanguínea después
de un periodo inicial de efectividad. Los niveles de hemoglobina
glicosilada pueden ser también útiles para monitorear
la respuesta del paciente al tratamiento.(1)
La administración
de clorpropamida por corto tiempo puede ser suficiente durante
periodos de pérdida transitoria del control de glucosa
en pacientes que en lo que se controla usualmente bien con
la dieta.(1)
La dosis diaria
total es generalmente tomada en una sola vez cada mañana
con el desayuno. Ocasionalmente en los casos de intolerancia
gastrointestinal la dosis puede ser dividida para aliviar los
síntomas. UN DOSIS DE CARGA O UNA DOSIS INICIAL, NO
SON NECESARIAS Y NO DEBEN USARSE.(1)
TRATAMIENTO INICIAL(1,2)
1. El paciente
con diabetes leve o moderadamente severa, no insulino dependiente,
estable, de mediana edad, debería recibir una dosis
inicial diaria de 250 mg. En los pacientes ancianos, debilitados
o mal nutridos y en aquellos pacientes con daño de la
función renal o hepática, la dosis inicial y
de mantenimiento debería ser conservadora, para evitar
reacciones de hipoglicemia (ver precauciones).
Los pacientes más ancianos deberían recibir una
dosis inicial pequeña de clorpropamida, que varíe
de 100 a 125 mg por día.
2. No es necesario
un periodo de transición cuando se transfiere pacientes
de un agente hipoglicemiante oral a clorpropamida. El otro
agente puede ser descontinuado de manera súbita sin
que haya problema en iniciar inmediatamente la clorpropamida.
Al prescribir la clorpropamida se debería tomar en cuenta
su mayor potencia.
Muchos de los pacientes
con diabetes no insulino dependiente, leve a moderadamente
severa, de mediana edad, que se encuentran estables y que reciben
insulina, pueden suspender abruptamente la insulina e iniciar
el tratamiento por vía oral. En los pacientes en los
que se requiere más de 40 unidades de insulina al día,
el tratamiento con clorpropamida se puede iniciar con el 50%
de reducción de la dosis de insulina en los primeros
días, con reducciones subsecuentes que dependerán
de la respuesta.
Durante el periodo
inicial de tratamiento con clorpropamida, pueden presentarse,
ocasionalmente, reacciones hipoglicémicas , particularmente
durante la transición de la insulina a una droga oral.
La hipoglicemia que se presenta dentro de las 24 horas subsiguientes
al retiro de la insulina de acción prolongada o intermedia,
será el resultado de la falta de insulina y no debida
a una falla primaria debida al efecto de la clorpropamida.
Durante el periodo
de retiro de la insulina, el paciente debería realizarse
un examen de orina para glucosa y cuerpos cetónicos
por lo menos tres veces al día. Si estas pruebas son
anormales, el médico deberá ser notificado inmediatamente.
En algunos casos, podría ser aconsejable hospitalizar
al paciente durante el período de transición.
Cinco a siete días
después de iniciado el tratamiento, el nivel sanguíneo
de clorpropamida alcanza su nivel más adecuado. La dosis
deberá ajustarse subsecuentemente mediante incrementos
o disminuciones de no más de 50 a 125 mg con intervalos
de 3 a 5 días, para obtener un control óptimo.
Generalmente, no se aconsejan ajustes más frecuentes.
DOSIS DE MANTENIMIENTO(1,2)
La mayor parte
de pacientes diabéticos no insulino dependientes, estables,
de mediana edad, se controlan adecuadamente con 250 mg diarios.
Muchos investigadores han encontrado que algunos pacientes
con una diabetes más leve pueden controlarse adecuadamente
con dosis diarias de 100 mg o menos. Muchos de los pacientes
con una diabetes más severa, pueden requerir dosis de
500 mg diarios para un control adecuado. LOS PACIENTES QUE
NO RESPONDEN COMPLETAMENTE A DOSIS DE 500 mg DIARIOS, NO RESPONDERÁN,
USUALMENTE, A DOSIS MAYORES. DOSIS DE MANTENIMIENTO POR ENCIMA
DE 750 mg DIARIOS, DEBERÍAN EVITARSE.
COMERCIALES
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CLORPROPAMIDA
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FDA: 1968
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IESS: No pertenece
|
| MSP: No pertenece |
Nombre
Comercial |
Presentación
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Componente(s)
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Concentración
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Casa
Farmacéutica |
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Diabinese
|
Tabletas
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CLORPROPAMIDA
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250 mg
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Pfizer
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BIBLIOGRAFÍA
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[web en línea] 2004 [visitado el 28 de marzo de 2004]. Disponible
en Internet desde: http://home.mdconsult.com/das/drug/view/36453844-2/1/798/top?sid=258253345
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I. Massachusetts. Micromedex, Inc. 1999. pp. 283-295.
- Katzung B. Farmacología
básica y clínica. 7ma ed. México DF. Manual
Moderno; 1999. pp. 806-813.
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