FARMACOLOGIA

CLOPIDOGREL

La información farmacológica contenida en esta revisión está concebida como un suplemento y no como un substituto del conocimiento, experiencia, habilidades y juicio del médico para el tratamiento de su paciente. La ausencia de información o advertencias para un fármaco específico o para una combinación de fármacos no debe ser interpretada como indicativa de que el fármaco o su combinación es segura, apropiada o efectiva para todo paciente.

INTRODUCCIÓN

Una variedad de fármacos que inhiben la función plaquetaria han demostrado disminuir los eventos mórbidos en las personas con enfermedad aterioesclerótica establecida, evidenciada por enfermedad cerebro vascular o ataques isquémicos transitorios, infarto miocárdico, angina inestable o la necesidad de bypass vascular o angioplastia. Esto indica que las plaquetas participan en la iniciación y/o evolución de estos eventos y que la inhibición de la actividad plaquetaria puede reducir la frecuencia de estos eventos.⁽¹⁾

CLASIFICACIÓN

Pertenece a los inhibidores de la agregación plaquetaria.^(1,3)

FARMACOCINÉTICA

Después de dosis repetidas de 75 mg de clopidogrel por vía oral, las concentraciones plasmáticas del componente primario, que no posee efecto inhibidor plaquetario, son muy bajas y están generalmente por debajo de la cuantificación límite (0,00025 mg/L) más allá de las 2 horas posteriores a la administración. Clopidogrel se metaboliza extensamente en el hígado. El metabolito que permanece circulante es el derivado del ácido carboxílico, y tampoco tiene efecto sobre la agregación plaquetaria. Representa aproximadamente el 85% de los compuestos circulantes en el plasma relacionados con el fármaco.^(1,2)

El 50% del fármaco se excreta por orina y aproximadamente el 46% por las heces en los 5 días posteriores a la administración del fármaco. La vida media de eliminación del principal metabolito circulante es de 8 horas después una dosis única o repetida. La unión covalente a la plaquetas es del 2% con una vida media de 11 días.⁽¹⁾

La administración de clopidogrel con las comidas no modifica la biodisponibilidad del fármaco.⁽¹⁾

Clopidogrel se absorbe rápidamente después de la administración de dosis orales repetidas de 75 mg, con niveles plasmáticos pico (~3 mg/L) del metabolito principal circulante después de una hora de la administración. La farmacocinética del principal metabolito circulante es lineal (incremento de las concentraciones plasmáticas en proporción con la dosis) en el rango de dosis de 50 a 150 mg de clopidogrel. La absorción es de al menos el 50% en base a la excreción urinaria de los metabolitos relacionados con clopidogrel.⁽¹⁾

Clopidogrel y el principal metabolito circulante se unen en forma reversible in vitro a las proteínas plasmáticas humanas (98% y 94%, respectivamente). La unión no es saturable in vitro hasta una concentración de 100 µg/mL.⁽¹⁾

Tanto in vitro como in vivo, clopidogrel se hidroliza rápidamente a su derivado ácido carboxílico. También se observa el glucurónido del ácido carboxílico en plasma y en orina.⁽¹⁾

GRUPOS ESPECIALES

Pacientes geriátricos

Las concentraciones plasmáticas del principal metabolito circulante son significativamente más altas en los pacientes ancianos (≥ 75 años) en comparación con los voluntarios sanos jóvenes, pero estos niveles plasmáticos más elevados no se asocian con diferencias en cuanto a la agregación plaquetaria y el tiempo de sangrado. No se requiere reajustar las dosis en esta población.⁽¹⁾

Pacientes con insuficiencia renal

Después de dosis repetidas de 75 mg de clopidogrel por día, los niveles plasmáticos del principal metabolito circulante son menores en los pacientes con insuficiencia renal severa (aclaramiento de creatinina de 5-15 mL/min) en comparación con los sujetos con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30-60 mL/min) o sujetos sanos. Aunque la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP es menor (25%) que la observada en los individuos sanos, la prolongación del tiempo de sangrado es similar a la de los pacientes con función renal normal. No se requieren reajustes de la dosis en este grupo de pacientes.⁽¹⁾

Género

Se ha observado una menor inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP en las mujeres, pero no existe diferencia con los hombres en lo que respecta a la prolongación del tiempo de sangrado.⁽¹⁾

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FARMACODINAMIA

Clopidogrel es un inhibidor de la agregación plaquetaria inducida por ADP (adenosin difosfato), actuando por inhibición selectiva de la unión del ADP a su receptor plaquetario y por la subsecuente activación mediada por ADP del complejo glicoproteína GPIIb/IIIa, inhibiendo, por tanto, la agregación plaquetaria.^(1,2)

Es necesaria la biotransformación de clopidogrel para producir la inhibición de la agregación plaquetaria, sin embargo, no ha podido identificarse al metabolito activo responsable de la actividad del fármaco.⁽¹⁾

Clopidogrel también inhibe la agregación plaquetaria inducida por agonistas diferentes al ADP, mediante el bloqueo de la amplificación de la activación plaquetaria por ADP liberado. Clopidogrel no inhibe la actividad de la fosfodiesterasa.^(1,2)

Clopidogrel actúa por modificación irreversible del receptor plaquetario para ADP. En consecuencia, las plaquetas expuestas a clopidogrel se alteran por el resto de su vida útil.

La inhibición, dependiente de la dosis, de la agregación plaquetaria puede observarse a las 2 horas de la administración de dosis orales únicas de clopidogrel. Las dosis repetidas de 75 mg de clopidogrel por día pueden inhibir la agregación plaquetaria inducida por ADP en el primer día, y la inhibición alcanza un nivel estable entre el día 3 y día 7 del tratamiento. En este nivel estable, el promedio del nivel de inhibición observado con una dosis de 75 mg/día de clopidogrel está entre el 40% y 60%. La agregación plaquetaria y el tiempo de sangrado regresan gradualmente a sus valores basales después de descontinuar el tratamiento, generalmente a los 5 días.^(1,2)

INDICACIONES

Clopidogrel está indicado para la reducción de los eventos ateroescleróticos:^(1,2)

Infarto de miocardio reciente, accidente cerebro vascular reciente o enfermedad arterial periférica establecida: clopidogrel reduce el índice de un punto final combinado de un nuevo ataque isquémico (fatal o no), nuevo infarto miocárdico (fatal o no), y otro tipo de muerte por causas vasculares.
Síndrome coronario agudo: clopidogrel se administra a pacientes con angina inestable / infarto miocárdico sin onda Q, incluyendo los pacientes que deben manejarse médicamente y aquellos que deben someterse a intervención coronaria percutánea (con o sin stent) o CABG, clopidogrel ha demostrado la disminución del índice de un punto final combinado de muerte cardiovascular, infarto miocárdico, ataque isquémico o isquemia refractaria.
Profilaxis del infarto de miocardio.
Profilaxis del accidente cerebro vascular.

Indicaciones no aprobadas por la FDA:⁽¹⁾

Aunque actualmente no está aprobado, clopidogrel se utiliza con éxito en combinación con aspirina sola o aspirina más un inhibidor de la glicoproteína IIb/IIIa (abciximab o tirofiban) para prevenir las complicaciones trombóticas y eventos cardiovasculares adversos en los pacientes sometidos a la colocación de stents coronarios. Además, los resultados de un estudio en pacientes con síndromes coronarios agudos que recibieron clopidogrel en combinación con aspirina encontraron que el riesgo de ataque cardiaco, accidente cerebro vascular y muerte cardiovascular se redujo en un 20%. Un segundo estudio de diseño similar obtuvo resultados casi idénticos al estudio anterior y el beneficio de clopidogrel se mantuvo durante el periodo de seguimiento (12 meses).

SITUACIONES ESPECIALES

Categoría B para su uso en el embarazo. Los estudios realizados en ratas y conejos no evidenciaron alteraciones en la fertilidad o fetotoxicidad secundaria a clopidogrel. Sin embargo, no existen estudios bien controlados en mujeres embarazadas, por lo que se recomienda no administrar clopidogrel durante el embarazo, a menos que sea claramente necesario.^(1,2)

Estudios en ratas han demostrado que clopidogrel y/o sus metabolitos son excretados en la leche. Se desconoce si se excreta por la leche humana. Puesto que muchos fármacos son excretados por la leche humana, y por el potencial de reacciones adversas serias que pueden presentarse en los infantes lactantes, se debe decidir si descontinuar la lactancia o preferir otro tipo de fármaco.⁽¹⁾

No se han establecido la seguridad y efectividad del fármaco en la población pediátrica.⁽¹⁾

No existe evidencia sobre tumorigenicidad cuando se recibe clopidogrel. Tampoco se ha observado genotoxicidad, alteraciones en la fertilidad en los estudios realizados.⁽¹⁾

CONTRAINDICACIONES

Clopidogrel está contraindicado en las siguientes condiciones:^(1,2)

Hipersensibilidad al fármaco o a cualquiera de los componentes de su formulación.
Sangrado activo patológico: úlcera péptica o hemorragia intracraneal.

EFECTOS SECUNDARIOS^(1,2)

Hemorragias: gastrointestinal, intracraneal, en los sitios de punturas, transquirúrgica, hemorragia fatal, accidentes cerebro vasculares hemorrágicos, sangrado intraocular con pérdida significativa de la visión, hemartrosis, hematuria, hemoptisis, hemorragia retroperitoneal, sangrado de la herida quirúrgica, hemorragia pulmonar, hemotórax.
Neutropenia / Agranulocitosis: en bajo porcentaje. Aunque el riesgo de mielotoxicidad con clopidogrel parece ser muy bajo, se debe considerar esta posibilidad cuando un paciente que recibe clopidogrel presenta fiebre u otro signo de infección.
Gastrointestinal: la incidencia de eventos gastrointestinales (por ejemplo, dolor abdominal, dispepsia, gastritis y estreñimiento) en los pacientes que reciben clopidogrel es elevada. De igual manera, es alta la incidencia de úlceras pépticas, gástricas o duodenales. También se han reportado casos de diarrea, náusea y vómito. Perforación de úlcera gástrica, gastritis hemorrágica.
Rash y otras afecciones de la piel: la incidencia de desórdenes de la piel y faneras es de aproximadamente 15,8% (de acuerdo a los estudios realizados). Además, se puede presentar prurito, eczema, ulceración de la piel, erupción con ampollas, rash eritematoso, rash maculopapular, urticaria.
Cuerpo en general: dolor precordial, síntomas similares a la gripe, dolor generalizado, fatiga, astenia, fiebre, presentación de hernias, reacciones alérgicas, necrosis isquémica.
Desórdenes cardiovasculares en general: edema periférico, edema generalizado, hipertensión, falla cardiaca, fibrilación atrial.
Desórdenes del sistema nervioso central y periférico: cefalea, mareo, calambres de miembros inferiores, hipoestesias, neuralgia, parestesias, vértigo.
Desórdenes del sistema nervioso autónomo: síncope, palpitación.
Desórdenes metabólicos y nutricionales: hipercolesterolemia, gota, hiperuricemia, incremento de nitrógeno no proteico.
Desórdenes hepáticos y de vías biliares: incremento de las enzimas hepáticas, bilirrubinemia, hepatitis infecciosa, hígado graso.
Desórdenes musculoesqueléticos: artralgia, dolor dorsolumbar, artritis, artrosis.
Desórdenes plaquetarios, hemorrágicos y de coagulación: púrpura / hematoma, epistaxis, trombocitopenia, púrpura alérgico.
Desórdenes de los glóbulos rojos: anemia aplástica, anemia hipocrómica.
Desórdenes de las células blancas y el sistema retículo endotelial: agranulocitosis, granulocitopenia, leucemia, leucopenia, neutropenia.
Desórdenes psiquiátricos: depresión, ansiedad, insomnio.
Desórdenes del sistema respiratorio: infección del tracto respiratorio superior, neumonía, sinusitis, disnea, rinitis, bronquitis, tos.
Desórdenes genitourinarios: infección de vías urinarias, cistitis, insuficiencia renal, falla renal aguda, menorragia.
Desórdenes de los órganos de los sentidos: catarata, conjuntivitis.

Después de poner a la venta el fármaco se han reportado: fiebre, raros casos de reacciones de hipersensibilidad (que incluyen angioedema, broncoespasmos y reacciones anafilactoideas), púrpura trombocitopénica trombótica (PTT).⁽¹⁾

PRECAUCIONES⁽¹⁾

Púrpura trombocitopénica trombótica (PTT)⁽¹⁾

Se ha reportado PTT en raros casos, a veces después de una corta exposición (< 2 semanas). PTT es una patología seria que requiere tratamiento inmediato. Se caracteriza por trombocitopenia, anemia microangiopática hemolítica (esquistocitos [glóbulos rojos fragmentados] observados en sangre periférica), hallazgos neurológicos, disfunción renal y fiebre. PTT no se ha observado durante los estudios clínicos con clopidogrel, los que han incluido más de 17 500 pacientes. Sin embargo, luego de la comercialización del fármaco se han reportado aproximadamente 4 casos por cada millón de pacientes expuestos al fármaco.

SANGRADO GASTROINTESTINAL⁽¹⁾

Clopidogrel prolonga el tiempo de sangrado. En el estudio CAPRIE, clopidogrel se asoció con una tasa del 2% de sangrado gastrointestinal vs. 2,7% asociado al ácido acetilsalicílico.

En el estudio CURE, la mayor incidencia de sangrado gastrointestinal fue de 1,3% vs. 0,7% (clopidogrel + ácido acetilsalicílico vs. placebo + ácido acetilsalicílico, respectivamente).

Clopidogrel debe usarse con cuidado en los pacientes con lesiones propensas a sangrar (por ejemplo, úlceras). Los fármacos que inducen este tipo de lesiones deben usarse con precaución en los pacientes sometidos a terapia con clopidogrel.

USO EN PACIENTES CON INSUFICIENCIA HEPÁTICA⁽¹⁾

La experiencia con pacientes portadores de insuficiencia hepática es limitada, puesto que éstos podrían presentar diátesis hemorrágicas.

PRECAUCIONES GENERALES⁽¹⁾

Así como con otros agentes antiplaquetarios, clopidogrel debe administrarse con cautela en los pacientes con riesgo de sangrado por trauma, cirugía, u otras condiciones patológicas. Si el paciente debe someterse a cirugía electiva y no se desea tener efectos antiplaquetarios, se debe descontinuar clopidogrel 5 días antes de la cirugía.
Se debe advertir a los pacientes sobre el incremento en el tiempo de sangrado durante el tiempo de terapia con clopidogrel, y deben reportar cualquier sangrado inusual inmediatamente a su médico.
Los pacientes deben informar a los médicos y dentistas que se encuentran bajo tratamiento con clopidogrel, antes de programar cualquier procedimiento o cirugía o antes de tomar un nuevo fármaco.

INTERACCIONES

No existen interacciones con pruebas de laboratorio.⁽¹⁾

Con fármacos:⁽¹⁾

Ácido acetilsalicílico: no modifica la inhibición mediada por clopidogrel de la agregación plaquetaria inducida por ADP. Clopidogrel potencia el efecto de aspirina sobre la agregación plaquetaria inducida por colágeno. Pueden administrarse juntos hasta por 1 año.
Heparina: no se necesita modificar la dosis de heparina para administrar clopidogrel. La coadministración de heparina no tiene efecto sobre la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por clopidogrel.
Antiinflamatorios no esteroidales: la administración concomitante de clopidogrel se asocia con sangrado digestivo oculto.
Warfarina: no se ha establecido la seguridad de la coadministración de clopidogrel y warfarina. En consecuencia se debe tener precaución cuando se utilizan ambos fármacos.
Otras terapias concomitantes: en altas concentraciones in vitro, clopidogrel inhibe el citocromo P450 (2C9). Por lo tanto, clopidogrel puede interferir en el metabolismo de fenitoína, tamoxifeno, tolbutamida, warfarina, torsemida, fluvastatina, y muchos antiinflamatorios no esteroidales.

SOBREDOSIS, TOXICIDAD Y TRATAMIENTO

Se ha reportado solo un caso de sobredosis deliberada con clopidogrel, pero no presentó eventos asociados y no requirió terapia específica; además, no se observaron secuelas posteriores.⁽¹⁾

En caso de sobredosis accidental o por acumulación de las dosis, se ha reportado prolongación del tiempo de sangrado similar al observado con las dosis normales.⁽¹⁾

En los estudios realizados en animales se ha observado que los síntomas por intoxicación aguda incluyen vómito, postración, disnea y hemorragia gastrointestinal en todas las especies.^(1,2)

Si se requiere revertir inmediatamente los efectos farmacológicos de clopidogrel se debe transfundir plaquetas.⁽²⁾

CONSERVACIÓN

Mantener entre 15°C - 30°C (59°F - 86°F), con un promedio de 25ºC (77ºF).⁽¹⁾

POSOLOGÍA

Clopidogrel puede ser administrado con o sin alimentos.

INFARTO MIOCÁRDICO RECIENTE, ACCIDENTE CEREBRO VASCULAR RECIENTE O ENFERMEDAD ARTERIAL PERIFÉRICA ESTABLECIDA⁽¹⁾

Se recomienda 75 mg una vez al día.

SÍNDROME CORONARIO AGUDO⁽¹⁾

En los pacientes con síndrome coronario agudo (angina inestable / infarto de miocardio sin onda Q), se debe iniciar clopidogrel con una dosis de carga de 300 mg y continuar posteriormente con 75 mg una vez al día. También debe iniciarse ácido acetilsalicílico (75-325 mg una vez al día) y continuar en combinación con clopidogrel. En el estudio CURE, la mayoría de los pacientes con síndrome coronario agudo también recibieron heparina en la fase aguda.

No se requiere reajustar la dosis en los pacientes ancianos o con enfermedad renal.

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COMERCIALES