FARMACOLOGIA

CLOFIBRATO

La información farmacológica contenida en esta revisión está concebida como un suplemento y no como un substituto del conocimiento, experiencia, habilidades y juicio del médico para el tratamiento de su paciente. La ausencia de información o advertencias para un fármaco específico o para una combinación de fármacos no debe ser interpretada como indicativa de que el fármaco o su combinación es segura, apropiada o efectiva para todo paciente.

INTRODUCCIÓN

Clofibrato es un ácido fíbrico de primera generación, a partir del cual se han elaborado otros con mejores efectos sobre las lipoproteínas de muy baja densidad y con menores efectos secundarios.⁽³⁾

CLASIFICACIÓN

Pertenece a antihiperlipémicos, es un derivado de los ácidos fíbricos.⁽¹⁾

FARMACOCINÉTICA

Entre el 95% y el 99% de una dosis oral de clofibrato se excreta en la orina como ácido clofíbrico libre y conjugado; por tanto, la absorción de clofibrato es virtualmente completa. La vida media del ácido clofíbrico en voluntarios normales se promedia en 18-22 horas (rango 14-35 horas) pero puede variar hasta en 7 horas en el mismo sujeto en momentos diferentes. El ácido clofíbrico se liga extensamente a proteínas (95-97%). En los sujetos sometidos a tratamiento continuo con clofibrato, 1 g cada 12 horas, las concentraciones plasmáticas de ácido clofíbrico fluctúan entre 120-125 µg/mL hasta un pico aproximado de 200 µg/mL.^(1,2)

Varios investigadores han observado en sus estudios que clofibrato produce una disminución en el colesterol linoleato pero un incremento en el palmitoleato y oleato, considerándose este último como aterogénico en animales de experimentación. La significancia de este hallazgo se desconoce actualmente.

La reducción de triglicéridos, en algunos pacientes tratados con clofibrato o ciertos análogos químicos o clínicos similares se asocia con un incremento en el colesterol LDL. Se ha observado incremento en el colesterol LDL en pacientes cuyo colesterol era inicialmente normal.

Los estudios en animales sugieren que clofibrato interrumpe la biosíntesis de colesterol antes de la formación de mevalonato.⁽¹⁾

FARMACODINAMIA

Clofibrato es un agente antilipémico, que actúa como reductor de los lípidos séricos elevados mediante la reducción de la fracción de lipoproteínas de muy baja densidad (S_f 20-400), la cual es rica en triglicéridos. El colesterol sérico disminuye, especialmente en aquellos pacientes cuya elevación de colesterol se debe a la presencia de LDI como resultado de hiperlipoproteinemia tipo III.^(1,2)

El mecanismo de acción no se ha establecido definitivamente. Clofibrato inhibe la liberación hepática de lipoproteínas (especialmente VLDL), potencia la acción de la lipasa lipoproteína e incrementa la excreción fecal de los esteroles neutrales.⁽²⁾

INDICACIONES⁽¹⁾

Hiperlipidemia
Hipertrigliceridemia
Hiperlipoproteinemia

El tratamiento inicial de elección para hiperlipidemia es la terapia con dieta específica para el tipo de hiperlipidemia.

El exceso de peso corporal y la ingesta de alcohol son factores importantes en la hipertrigliceridemia y deben tratarse antes de iniciar cualquier terapia farmacológica. El ejercicio físico puede ser una medida auxiliar importante. La terapia estrogénica, algunos betabloqueadores y los diuréticos tipo tiazidas también están asociados con incrementos en los triglicéridos plasmáticos. La descontinuación de tales productos podría obviar la necesidad de terapia antilipidémica específica. Se deben investigar otras patologías que puedan contribuir con la hiperlipemia, tales como hipotiroidismo o diabetes mellitus, y tratarlas adecuadamente. Se debe considerar el uso de fármacos sólo cuando se han realizado intentos razonables para obtener resultados satisfactorios sin métodos farmacológicos. Si se decide utilizar fármacos, se debe instruir al paciente en relación a que este método no sustituye ni resta importancia a la dieta.⁽²⁾

Puesto que clofibrato está asociado con ciertos hallazgos adversos severos reportados en dos grandes estudios clínicos, tal vez otros agentes hipolipemiantes podrían ser más adecuados para ciertos pacientes en particular.⁽³⁾

Clofibrato está indicado para la disbetalipoproteinemia primaria (hiperlipidemia tipo III), que no responde adecuadamente a la dieta.

Se debe considerar el uso de clofibrato en el tratamiento de pacientes adultos con niveles muy elevados de triglicéridos séricos (hiperlipidemia tipo IV y V), que presentan riesgo de dolor abdominal y pancreatitis, y que no responden adecuadamente a determinados esfuerzos de dieta para controlar su patología. Los pacientes que presentan tales riesgos, tienen típicamente triglicéridos séricos superiores a 2000 mg/dL y tienen elevaciones de colesterol VLDL, así como quilomicrones en ayuno (hiperlipidemia tipo V). Los sujetos que presentan triglicéridos séricos totales o plasmáticos inferiores a 1000 mg/dL tienen menor riesgo de presentar pancreatitis. La terapia con clofibrato está considerada para los individuos con elevaciones de triglicéridos entre 1000 y 2000 mg/dL, que han tenido historia de pancreatitis o de dolor abdominal típico de pancreatitis. Se reconoce que algunos tipos de pacientes tipo IV con triglicéridos por debajo de 1000 mg/dL, con malos hábitos alimentarios o alcoholismo, pasan a un patrón tipo V con elevaciones masivas de triglicéridos acompañadas de quilomicronemia en ayunas, pero la influencia de la terapia con clofibrato sobre el riesgo de pancreatitis en tales situaciones no se ha estudiado adecuadamente.

Clofibrato no es útil para la hipertrigliceridemia de la hiperlipidemia tipo I, donde las elevaciones de quilomicrones y triglicéridos plasmáticos están acompañadas por niveles normales de lipoproteína de muy baja densidad (VLDL). La inspección del plasma refrigerado por 12-14 horas es útil para distinguir la hiperlipoproteinemia tipos I, IV y V.

Clofibrato no ha demostrado ser efectivo para la prevención de la enfermedad cardiaca coronaria.

La respuesta bioquímica a clofibrato es variable. El colesterol LDL, así como los triglicéridos, deben reevaluarse durante los primeros meses de terapia para detectar elevaciones del colesterol LDL, que generalmente acompaña a las reducciones farmacológicamente inducidas por productos del tipo ácido fíbrico en la hipertrigliceridemia. Es esencial que los niveles de lípidos se evalúen periódicamente y que el fármaco sea descontinuado en cualquier paciente en quienes los lípidos no muestren una mejoría.

INDICACIONES NO APROBADAS POR LA FDA⁽¹⁾

Aunque la FDA no lo ha aprobado, clofibrato se ha utilizado como tratamiento adjunto de la hiperlipoproteinemia diabética y los tipos IIb de Fredrickson.

SITUACIONES ESPECIALES

Categoría C para su uso durante el embarazo.⁽¹⁾

Los estudios teratogénicos no han demostrado ningún efecto atribuible a clofibrato, se conoce que el suero de los fetos de los conejos acumula una alta concentración de clofibrato, mayor a la encontrada en el suero materno, y es posible que el feto no desarrolle el sistema enzimático requerido para la excreción de clofibrato.

Se deben tener estrictas medidas de control de la natalidad en mujeres en edad fértil durante el tratamiento con clofibrato. En las pacientes que planifican embarazarse, se debe descontinuar la terapia varios meses antes de la concepción. Por la posibilidad de embarazo, a pesar de las medidas anticonceptivas, se deben sopesar los beneficios del tratamiento para la madre versus los posibles riesgos para el feto.

Clofibrato está contraindicado en las mujeres durante el periodo de lactancia, puesto que se ha encontrado un metabolito activo (CPIB) en la leche materna.

Por la tumorigenicidad de clofibrato en roedores y el posible incremento en el riesgo de neoplasias gastrointestinales y hepatobiliares asociado con clofibrato en el humano, así como el riesgo incrementado de colelitiasis, y porque no hay, hasta hoy, evidencia sustancial de un efecto beneficioso sobre la mortalidad cardiovascular, este fármaco debe utilizarse sólo en aquellos pacientes descritos en la sección de INDICACIONES, y debe descontinuarse si no se obtiene una respuesta hipolipemiante significativa.^(1,3)

Se ha observado azoospermia, tanto en perros como en monos, con dosis 4 a 6 veces superiores a las recomendadas para humanos.

No se han establecido la seguridad y eficacia de clofibrato en pacientes pediátricos.

CONTRAINDICACIONES

Clofibrato está contraindicado en mujeres embarazadas.⁽¹⁾

Clofibrato está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática o renal clínicamente significativa. Se han reportado rabdomiolisis e hipercalemia severa en asociación con insuficiencia renal preexistente.⁽²⁾

Está contraindicado en pacientes con cirrosis biliar primaria, puesto que eleva el colesterol previamente alto en estos casos.

Está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a clofibrato.

EFECTOS SECUNDARIOS

La reacción adversa más común es náusea. Con menos frecuencia se reportan reacciones gastrointestinales, tales como vómito, deposiciones blandas, dispepsia, flatulencia y malestar abdominal. Con una frecuencia aún más rara se ha reportado cefalea, mareo, fatiga, calambres musculares, mialgias, astenia muscular, rash cutáneo, urticaria, prurito, cabello seco y quebradizo, alopecia.^(1,2)

Además, se han reportado por sistemas:

CARDIOVASCULAR: angina, arritmias cardiacas, edema y flebitis en los xantomas.

PIEL Y FANERAS: reacción alérgica incluyendo urticaria, piel seca, necrólisis epidérmica tóxica.

GASTROINTESTINAL: colelitiasis, diarrea, meteorismo, hepatomegalia (no asociada a hepatotoxicidad), estomatitis y gastritis.

GENITOURINARIO: hallazgos consistentes con disfunción renal evidenciados por disuria, hematuria, proteinuria, oliguria, impotencia. La biopsia renal de un paciente sugirió "reacción alérgica".

HEMATOLÓGICO: leucopenia, potenciación del efecto anticoagulante, anemia, eosinofilia, agranulocitosis.

MUSCULOESQUELÉTICO: miositis, miopatía, rabdomiolisis sobre una base de insuficiencia renal preexistente, artralgia.

NEUROLÓGICO: fatiga, astenia, somnolencia, disminución de la libido.

MISCELÁNEOS: aumento de peso, polifagia.

HALLAZGOS DE LABORATORIO: se han reportado alteraciones de las pruebas funcionales hepáticas, incremento de las transaminasas (SGOT y SGPT), retención de BSP e incremento de la turbidez del timol; además, se observa proteinuria, incremento de la creatinfosfocinasa, hipercalemia en asociación con insuficiencia renal y tratamiento con diálisis peritoneal ambulatoria continua.

Otras reacciones adversas reportadas, cuya relación directa con clofibrato no se ha establecido, son: úlcera péptica, hemorragia gastrointestinal, artritis reumatoidea, temblores, diaforesis, lupus eritematoso sistémico, visión borrosa, ginecomastia, púrpura trombocitopénica.

PRECAUCIONES

En un gran estudio prospectivo se encontró que hubo un 36% más de mortalidad secundaria a causas no cardiovasculares en el grupo que recibió clofibrato. Casi la mitad de estas defunciones se debían a neoplasias malignas, y otras causas de muerte incluyeron complicaciones postcolecistectomía y pancreatitis. Éste y otro estudio establecieron que quienes reciben clofibrato tienen el doble de riesgo de desarrollar colelitiasis y colecistitis.^(1,3,4)

Un beneficio potencial de clofibrato es, sin embargo, la disminución en la incidencia de infartos de miocardio (reportado por la OMS).

Como resultado de los estudios realizados, se puede establecer:

Clofibrato, en general, causa un reducción relativamente modesta del colesterol sérico y una mayor reducción de los triglicéridos séricos. En la hiperlipidemia tipo III, sin embargo, las reducciones sustanciales, tanto de colesterol como de triglicéridos, pueden ocurrir con el uso de clofibrato.
Ningún estudio hasta hoy ha mostrado una reducción convincente en la incidencia de infarto de miocardio fatal.
Se ha demostrado un incremento significativo en la incidencia de colelitiasis, consistente con la administración de clofibrato, y un incremento en la morbilidad por esta complicación, y se debe anticipar la mortalidad por colecistectomía durante el tratamiento con clofibrato.
Varios tipos de otros eventos indeseables se han asociado en una forma estadísticamente significativa con la administración de clofibrato. Se ha reportado un incremento en la incidencia de muertes no cardiovasculares, un incremento en las arritmias cardiacas, claudicación intermitente y eventos definitivos o sospechosos de tromboembolia, además de angina.
La administración de clofibrato a ratones y ratas, por largos periodos, resultó en una mayor incidencia de tumores benignos y malignos de hígado. También se observó un incremento en los tumores benignos de células de Leydig en ratas machos.
La administración de clofibrato a monos machos ha resultado en un incremento en la mortalidad, lo cual no ha podido correlacionarse con varones.

MÚSCULO ESQUELÉTICO

Mialgia, miositis, miopatía y rabdomiolisis con o sin elevación de CPK se han asociado con terapia con clofibrato. Se debe tener consideración cuando se suspende o descontinúa la terapia en cualquier paciente con un factor de riesgo predisponente para desarrollar insuficiencia renal secundaria a rabdomiolisis, incluyendo: infección aguda severa, hipotensión, cirugía mayor, trauma, alteraciones metabólicas, endocrinas o electrolíticas severas y convulsiones incontrolables.

La terapia con clofibrato se debe descontinuar si persisten elevados los niveles de CPK o si se diagnostica miositis.

PRECAUCIONES GENERALES^(1,4)

Antes de instituir la terapia con clofibrato, se debe controlar la dislipidemia con regímenes dietéticos apropiados, pérdida de peso en pacientes obesos, control de la diabetes mellitus, etc.

Puesto que se trata de un fármaco de administración prolongada, se deben realizar estudios basales para determinar si el paciente tiene niveles significativamente elevados de los lípidos séricos. Se deben obtener determinaciones frecuentes de los lípidos séricos durante los primeros meses de administración de clofibrato, y después las determinaciones deben ser periódicas. El fármaco debe descontinuarse después de tres meses si no se obtiene la respuesta deseada. Sin embargo, en caso de xantoma tuberoso, se debe emplear clofibrato por periodos prolongados (inclusive hasta por un año), hasta tener una reducción en el tamaño y/o número de los xantomas.

Puesto que la colelitiasis es un posible efecto colateral de la terapia con clofibrato, se deben realizar procedimientos diagnósticos apropiados en caso de encontrar signos y síntomas relacionados con patología del sistema biliar.

Clofibrato puede producir síntomas similares a los del síndrome gripal (mialgias, malestar generalizado, calambres) asociados con un incremento en los niveles de creatincinasa, lo que indica una miopatía inducida por el fármaco. El médico debe diferenciar entre esta patología de una enfermedad viral y/o bacteriana actual.

Se debe tener precaución cuando se administra este fármaco a pacientes con úlcera péptica, puesto que se ha reportado la reactivación de la misma. Se desconoce si hay una relación directa con clofibrato.

Se han reportado varios casos de arritmias cardiacas con el uso de clofibrato.

PRUEBAS DE LABORATORIO⁽¹⁾

Se deben realizar determinaciones frecuentes de los lípidos séricos para detectar una elevación paradójica del colesterol sérico o de los niveles de triglicéridos. Clofibrato no causa alteración en las variaciones estacionales del colesterol sérico: elevaciones pico en la mitad del invierno y al final del verano y disminuciones en otoño y primavera. Si se descontinúa el fármaco, el paciente debe mantener una dieta hipolipemiante adecuada, con monitorización de los lípidos séricos hasta alcanzar un nivel estable, puesto que pueden observarse incrementos de los valores hasta o por encima de la línea basal.

Durante la terapia con clofibrato, también deben realizarse determinaciones de las transaminasas séricas y otras pruebas de función hepática, puesto que el fármaco produce alteraciones de estos parámetros. Estos efectos suelen revertirse cuando se descontinúa clofibrato. Las biopsias hepáticas suelen encontrarse dentro de límites normales. Si persisten elevados los valores de las pruebas funcionales hepáticas, se debe descontinuar el fármaco. Por tanto, se recomienda precaución durante la administración de clofibrato a pacientes con antecedentes de ictericia o enfermedad hepática.

También se deben realizar biometrías hemáticas completas en forma periódica, puesto que se ha reportado anemia y, con más frecuencia, leucopenia en pacientes que han sido tratados con clofibrato.

INTERACCIONES

Se debe tener precaución cuando se administran anticoagulantes junto con clofibrato. La dosis del anticoagulante debe reducirse usualmente a la mitad (dependiendo del caso individual) para mantener el tiempo de protrombina en un nivel deseable, a fin de prevenir complicaciones hemorrágicas. Es recomendable realizar determinaciones frecuentes de protrombina hasta obtener un nivel estable de la misma.⁽¹⁾

Clofibrato desplaza los fármacos ácidos, tales como fenitoina o tolbutamida, de sus sitios de unión. Se debe tener precaución cuando se trata pacientes que reciben cualquiera de estos fármacos u otros que se ligan extensamente a las proteínas más clofibrato. Se ha reportado que el efecto hipoglicemiante de tolbutamida se incrementa cuando se administra junto con clofibrato.

Se ha observado rabdomiolisis fulminante hasta 3 semanas después de iniciar el tratamiento con una terapia combinada con otro fibrato y lovastatina, aunque hay reportes del mismo cuadro varios meses después. Por estas razones, se siente que, en la mayoría de sujetos que han presentado una respuesta hipolipemiante insatisfactoria con cualquier fármaco solo, los posibles beneficios de la terapia combinada con lovastatina y un fibrato no justifican los riesgos de una miopatía severa, rabdomiolisis y falla renal aguda. Mientras se desconozca si esta interacción ocurre con otros fibratos diferentes a gemfibrozilo, la miopatía y rabdomiolisis se asocian ocasionalmente con el uso de fibratos solos, incluyendo clofibrato. Por tanto, debe evitarse el uso combinado de lovastatina con fibratos.^(1,2)

SOBREDOSIS, TOXICIDAD Y TRATAMIENTO

Aunque no se han reportado casos de sobredosis, ésta puede ocurrir, requiriéndose tratar al paciente solamente con medidas de soporte sintomáticas.

CONSERVACIÓN

Mantener a 25°C (77°F). Se debe proteger del frío y el calor excesivo.⁽¹⁾

POSOLOGÍA^(1,2)

INICIAL

La dosis recomendada para adultos es de 2 g diarios en dosis divididas. Algunos pacientes responden a dosis menores.

MANTENIMIENTO

La dosis es la misma que la inicial.

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