La información farmacológica contenida en esta revisión está concebida como un suplemento y no como un substituto del conocimiento, experiencia, habilidades y juicio del médico para el tratamiento de su paciente. La ausencia de información o advertencias para un fármaco específico o para una combinación de fármacos no debe ser interpretada como indicativa de que el fármaco o su combinación es segura, apropiada o efectiva para todo paciente.

INTRODUCCIÓN

Cianocobalamina tiene forma de cristales rojos oscuros, agujas ortorómbicas o polvo rojo cristalino. Es muy higroscópica en la forma anhidra y poco soluble en agua. Su actividad farmacológica es destruida por los metales pesados (hierro) y por oxidantes fuertes o agentes reductores (vitamina C), pero no por autoclave durante periodos cortos de tiempo (15-20 minutos) a 121°C. Las coenzimas de la vitamina B₁₂ son muy inestables en la luz.^(1,2)

CLASIFICACIÓN

Pertenece a los hematínicos, vitaminas y minerales. Es parte del complejo de la vitamina B.⁽¹⁾

FARMACOCINÉTICA

Cianocobalamina se absorbe rápida y cuantitativamente desde los sitios de inyección intramuscular (IM) y subcutánea; el nivel plasmático del compuesto alcanza su pico una hora después de la inyección IM. La vitamina B₁₂ absorbida es transportada específicamente por proteínas ligadoras de B₁₂, transcobalamina I y II, a los diferentes tejidos. El hígado es el principal órgano de almacenamiento de vitamina B₁₂.^(1,3)

A las 48 horas de la inyección de 100 o 1000 µg de vitamina B₁₂, 50%-98% de la dosis inyectada aparece en la orina. La mayor porción se excreta dentro de las primeras 8 horas. La administración intravenosa resulta en una excreción más rápida con poca oportunidad para almacenarse en el hígado. La absorción gastrointestinal de vitamina B₁₂ depende de la presencia de suficientes iones de calcio y factor intrínseco. La deficiencia del factor intrínseco causa anemia perniciosa, la cual está asociada con degeneración combinada subaguda de la médula espinal. La administración parenteral de B₁₂ previene la progresión del daño neurológico.

La dieta promedio suple aproximadamente 5 a 15 µg/día de vitamina B₁₂ en una forma ligada a las proteínas, la cual está disponible para absorción después de la digestión normal. La vitamina B₁₂ no está presente en los alimentos de origen vegetal pero sí es abundante en los alimentos de origen animal. En personas con absorción normal, se han reportado deficiencias solo en vegetarianos estrictos que no consumen productos de origen animal (incluyendo productos derivados de la leche o huevos).

La vitamina B₁₂ se liga al factor intrínseco durante el tránsito a través del estómago; la separación ocurre en el íleo terminal en presencia de calcio, y la vitamina B₁₂ ingresa a la célula mucosa mediante absorción. Luego es transportada por proteínas ligadoras de transcobalamina. Una pequeña cantidad (aproximadamente 1% del total de la cantidad ingerida) se absorbe por difusión simple, pero este mecanismo es adecuado solo con dosis muy grandes. La absorción oral se considera también poco segura para fiarse de ella en pacientes con anemia perniciosa u otras condiciones que resultan en malabsorción de vitamina B₁₂.^(1,4)

Cianocobalamina es la forma de vitamina B₁₂ más estable y utilizada y tiene actividad hematopoyética aparentemente idéntica a la del factor antianemia en el extracto hepático purificado. Hidroxicobalamina es igualmente efectiva como cianocobalamina, y comparten la estructura molecular de la cobalamina.

Colchicina, ácido paraaminosalicílico y la ingesta de alcohol pesado por más de dos semanas producen malabsorción de vitamina B₁₂.

La vitamina B₁₂ se absorbe cuantitativamente y rápidamente cuando se administra por vía intramuscular y subcutánea. Se liga a las proteínas plasmáticas y se almacena en el hígado. La vitamina B₁₂ se excreta en la bilis y está sometida, en parte, a reciclaje enterohepático. La vitamina B₁₂ absorbida es transportada por una vía específica de proteínas ligadoras de B₁₂, transcobalamina I y II, a los diferentes tejidos. El hígado es el principal órgano de almacenamiento de la vitamina B₁₂.

La administración parenteral (intramuscular) de vitamina B₁₂ revierte por completo la anemia megaloblástica y los síntomas gastrointestinales de la deficiencia de vitamina B₁₂; el grado de mejoría en los síntomas neurológicos depende de la duración y severidad de las lesiones, aunque la progresión de las lesiones se interrumpa inmediatamente.

La absorción gastrointestinal de vitamina B₁₂ depende de la presencia de suficientes iones de calcio y factor intrínseco. La deficiencia de factor intrínseco causa anemia perniciosa, la cual está asociada con degeneración subaguda de la médula espinal. La administración parenteral rápida de vitamina B₁₂ previene la progresión del daño neurológico.

En un estudio de biodisponibilidad, que comparó la administración nasal de B₁₂ con la administración intramuscular, los picos de concentración de B₁₂ después de la administración nasal se alcanzaron en 1-2 horas. La concentración pico promedio de B₁₂ después de la administración nasal fue 1414 ± 1003 pg/mL. La biodisponibilidad del gel nasal en relación con la inyección intramuscular es de 8,9% (90% de intervalos de confianza 7,1-11,2%).^(2,3)

En la sangre, B₁₂ se liga a transcobalamina II, una proteína B-globulina transportadora específica específica, y se distribuye y almacena primariamente en el hígado y médula ósea.

Aproximadamente 3-8 µg de B₁₂ se secretan en el tracto gastrointestinal diariamente a través de la bilis; en sujetos normales con suficiente factor intrínseco, todo salvo 1 µg se reabsorbe. Cuando se administra B₁₂ en dosis que saturan la capacidad de unión de las proteínas plasmáticas y el hígado, la B₁₂ libre se elimina rápidamente en la orina. La retención de B₁₂ en el cuerpo es dosis dependiente. Aproximadamente 80%-90% de la dosis intramuscular de hasta 50 µg es retenida en el cuerpo; este porcentaje cae 55% para una dosis de 100 µg y disminuye a 15% cuando se administra una dosis de 1000 µg.⁽¹⁾

FARMACODINAMIA

Vitamina B₁₂ es esencial para el crecimiento, reproducción celular, hematopoyesis y síntesis de nucleoproteínas y mielina.

Las células caracterizadas por una división rápida (por ejemplo, células epiteliales, médula ósea, células mieloides) parecen tener los mayores requerimientos de vitamina B₁₂. La vitamina B₁₂ puede convertirse en coenzima B₁₂ en los tejidos, y como tal es esencial para la conversión de metilmalonato en succinato y la síntesis de metionina desde homocisteína, una reacción que también requiere de folato. En ausencia de coenzima B₁₂, el tetrahidrofolato no puede regenerarse desde su forma de almacenamiento inactivo, 5-metil tetrahidrofolato, ocurriendo una deficiencia funcional de folato. La vitamina B₁₂ también está involucrada en el mantenimiento de grupos sulfhidril (SH) en la forma reducida requerida por muchos sistemas enzimáticos activados por SH. A través de estas acciones, la vitamina B₁₂ está asociada con el metabolismo de los lípidos y carbohidratos y la síntesis de proteínas. La deficiencia de vitamina B₁₂ resulta en anemia megaloblástica, lesiones gastrointestinales y daño neurológico, que inicia con una incapacidad para producir mielina y es seguida por degeneración gradual del axón y el cuerpo neuronal.⁽¹⁾

Cianocobalamina es la forma más estable y ampliamente utilizada de vitamina B₁₂, y tiene actividad hematopoyética aparentemente idéntica a la del factor en el extracto purificado de hígado.

INDICACIONES^(1,2)

• Anemia perniciosa
• Deficiencia de vitamina B12

Cianocobalamina está indicada para las deficiencias de vitamina B₁₂ secundarias a malabsorción, la cual está asociada a las siguientes condiciones:

PRESENTACIÓN INYECTABLE Y GEL PARA ADMINISTRACIÓN INTRANASAL

El gel de cianocobalamina para administración intranasal está indicado para el mantenimiento del estatus hematológico de pacientes que están en remisión después de la terapia intramuscular con vitamina B₁₂ por las siguientes condiciones:

Sería posible tratar la enfermedad subyacente mediante corrección quirúrgica de las lesiones anatómicas, con una sobrepoblación bacteriana del intestino delgado como consecuencia. También se debe desparasitar, descontinuar los fármacos que producen malabsorción, utilizar una dieta libre de gluten en el caso de esprue no tropical, o la administrar de antibióticos en el esprue tropical. Estas medidas limitan la posibilidad de necesitar una administración prolongada de vitamina B₁₂.

Los requerimientos de vitamina B₁₂ en exceso con relación a la normalidad (secundarios a embarazo, tirotoxicosis, anemia hemolítica, hemorragia, neoplasias malignas, enfermedad hepática y renal) pueden tratarse generalmente con suplementación intranasal u oral.

PRESENTACIÓN INYECTABLE EXCLUSIVA

La inyección de cianocobalamina es adecuada para la prueba de absorción de vitamina B₁₂ (Prueba de Schilling).

GEL PARA ADMINISTRACIÓN INTRANASAL EXCLUSIVA

El gel de cianocobalamina para administración intranasal se ha probado solamente en pacientes con malabsorción B₁₂ que han recibido previamente cianocobalamina intramuscular y que están en fase de remisión hematológica.

El gel de cianocobalamina para administración intranasal no es apropiado para la prueba de absorción de vitamina B₁₂ (Prueba de Schilling).

INDICACIONES NO APROBADAS POR LA FDA⁽¹⁾

Aunque no está aprobado por la FDA, se ha utilizado cianocobalamina para la prevención y tratamiento de toxicidad por cianuro asociada con nitroprusiato sódico. Otros usos no aprobados de cianocobalamina incluyen el tratamiento de neuralgia del trigémino, esclerosis múltiple y otras neuropatías, varias alteraciones psiquiátricas, bajo crecimiento o malnutrición y como un "tónico" para pacientes que se fatigan fácilmente. No existe evidencia de que la cianocobalamina sea un tratamiento válido en cualquiera de estas situaciones.

SITUACIONES ESPECIALES

Categoría C para su uso durante el embarazo.⁽¹⁾

No se han realizado estudios controlados adecuados en mujeres embarazadas. Sin embargo, la vitamina B₁₂ es una vitamina esencial y sus requerimientos se incrementan durante el embarazo. Las cantidades de vitamina B₁₂ que se recomiendan, por parte de la FDA y las sociedades de Nutrición, durante el embarazo son de 4 µg por día.

La vitamina B₁₂ se excreta por la leche humana. Las cantidades de vitamina B₁₂ que se recomiendan para las mujeres en la etapa de lactancia son de 4 µg por día.

No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico de cianocobalamina. No existe evidencia sobre el uso prolongado en pacientes con anemia perniciosa y su posible relación con un potencial carcinogénico. La anemia perniciosa está asociada con un incremento en la incidencia de carcinoma gástrico, pero se cree que está relacionado con la patología subyacente y no con el tratamiento con cianocobalamina.

La ingesta en niños debe ser en la cantidad recomendada (0,5-3 µg/día) por parte de la FDA y las organizaciones relacionadas con la nutrición.

CONTRAINDICACIONES

Cianocobalamina está contraindicada cuando hay sensibilidad al cobalto y/o vitamina B₁₂ o a cualquiera de los componentes de la medicación.⁽¹⁾

EFECTOS SECUNDARIOS^(1,2,4)

GENERALIZADOS: astenia, dolor dorsolumbar, dolor generalizado inespecífico, cefalea, mayor tendencia a infecciones, shock anafiláctico y muerte tras la administración parenteral de vitamina B₁₂.

CARDIOVASCULARES: alteraciones vasculares periféricas, edema pulmonar e insuficiencia cardiaca congestiva en la fase temprana del tratamiento; trombosis vascular periférica.

HEMATOLÓGICOS: policitemia vera.

GASTROINTESTINALES: dispepsia, diarrea leve transitoria, glositis, náusea, vómito

DERMATOLÓGICOS: prurito, exantema transitorio.

MÚSCULO ESQUELÉTICO: artritis, mialgia.

SISTEMA NERVIOSO: disbasia, ansiedad, mareo, hipoestesia, incoordinación, parestesia.

SISTEMA RESPIRATORIO: disnea, rinitis.

MISCELÁNEOS: sensación de edema generalizado.

La intensidad de las experiencias adversas reportadas después de la administración de cianocobalamina en gel para administración nasal e intramuscular fue leve en la mayoría de los casos. Un paciente reportó cefalea severa después de la dosificación intramuscular. En forma similar, pocas experiencias adversas de moderada intensidad se reportaron después de la administración intramuscular (cefalea, rinitis, dispepsia, artritis, mareo), y después de la administración intranasal se ha reportado cefalea, infección y parestesia.

La mayoría de las experiencias adversas reportadas después de la dosificación con cianocobalamina en gel para administración intranasal y para administración intramuscular fueron catalogadas como eventos intercurrentes, llamándoseles también eventos "posibles" o "remotos". De las experiencias adversas juzgadas como "posibles", se reportaron ansiedad, incoordinación y nerviosismo después de la administración de vitamina B₁₂ intramuscular, y cefalea, náusea y rinitis después de la administración de cianocobalamina en gel para administración intranasal.

PRECAUCIONES

Los pacientes con enfermedad de Leber temprana (atrofia hereditaria del nervio óptico) que fueron tratados con cianocobalamina presentaron atrofia óptica severa y rápida.

Puede ocurrir hipocalemia y muerte súbita en caso de anemia megaloblástica con tratamiento intensivo con cianocobalamina.⁽¹⁾

Se ha reportado shock anafiláctico y muerte después de la administración parenteral de vitamina B₁₂. Se recomienda una prueba subdérmica antes de inyectar cianocobalamina a los pacientes en quienes se sospecha que sean sensibles a este fármaco. No se han observado reacciones similares con gel de cianocobalamina para administración intranasal.

Este producto contiene alcohol benzilo, el cual se ha reportado que está asociado con el "síndrome de Gasping" fatal en infantes prematuros.

Se debe administrar con cuidado en: pacientes ancianos, restricción hídrica, disminución de la motilidad gastrointestinal, obstrucción gastrointestinal, deshidratación.

PRECAUCIONES GENERALES⁽¹⁾

La deficiencia de vitamina B₁₂ que progresa por más de tres meses produce lesiones degenerativas permanentes de la médula espinal. Las dosis de ácido fólico superiores a 0,1 mg/día resultan en una remisión hematológica en pacientes con deficiencia de B₁₂. Las manifestaciones neurológicas no se previenen con ácido fólico y, si no se tratan con vitamina B₁₂, el daño puede ser irreversible.

Las dosis de cianocobalamina superiores a 10 µg por día producen respuesta hematológica en pacientes con deficiencia de folato. La administración indiscriminada puede enmascarar el verdadero diagnóstico.

El ácido fólico no es un sustituto para la vitamina B₁₂ aunque si mejora la anemia megaloblástica por deficiencia de vitamina B₁₂. El uso exclusivo de ácido fólico en el tratamiento de la anemia megaloblástica por deficiencia de vitamina B₁₂ puede resultar en daño neurológico progresivo e irreversible.

Una respuesta terapéutica brusca o limitada a la vitamina B₁₂ puede deberse a condiciones tales como infección, uremia, fármacos que supriman las propiedades de la médula ósea (por ejemplo, cloranfenicol) y al uso concurrente de hierro o deficiencia de ácido fólico.

Antes de aplicar vitamina B₁₂ intranasal se recomienda realizar una prueba parenteral en quienes se sospecha una sensibilidad a cianocobalamina.

INFORMACIÓN PARA EL PACIENTE^(1,2)

Los pacientes con anemia perniciosa deben ser instruidos en relación a que requerirán inyecciones mensuales de vitamina B₁₂ por el resto de sus vidas. La omisión de dosis resulta en el retorno de la anemia y en el desarrollo de lesiones incapacitantes e irreversibles de los nervios de la médula espinal. Además, los pacientes deben ser advertidos sobre el peligro de tomar ácido fólico en lugar de vitamina B₁₂, porque el primero previene la anemia pero permite la progresión de una degeneración subaguda combinada.

Una dieta vegetariana que no contenga ningún producto animal (incluyendo productos lácteos o huevos) no suplementa ninguna vitamina B₁₂. Los pacientes que siguen una dieta así deben recibir vitamina B₁₂ oralmente con regularidad. La necesidad de vitamina B₁₂ se incrementa durante el embarazo y la lactancia. Se ha reconocido deficiencia en los infantes de madres vegetarianas que recibieron leche materna, aunque las madres no presentaron síntomas de deficiencia en ese momento.

Si el paciente no tiene un resultado adecuado con la administración de cianocobalamina intranasal, se debe utilizar la vía intramuscular. Ningún tratamiento exclusivo funciona con todos los pacientes, por lo que se debe mantener un seguimiento y evaluación del paciente para tener un criterio adecuado con respecto a la terapia que recibe.

No se ha determinado la efectividad del gel de cianocobalamina en la administración intranasal en los pacientes con congestión nasal, rinitis alérgica e infecciones respiratorias altas. Por tanto, se prefiere reanudar el tratamiento por esta vía una vez que el paciente se ha recuperado.

La administración de alimentos calientes puede causar secreción nasal con la consiguiente pérdida de la medicación; por tanto, se debe advertir a los pacientes que reciben gel de cianocobalamina que se lo administren al menos una hora antes de ingerir alimentos o líquidos calientes.

Los pacientes deben comprender la importancia de realizarse pruebas sanguíneas periódicas cada 3-6 meses para confirmar la idoneidad de la terapia.

También se debe indicar al paciente la manera correcta de admnistrarse el gel intranasal, independientemente de las instrucciones del envase.

PRUEBAS DE LABORATORIO^(1,2,3)

La validez del diagnóstico basado en pruebas de vitamina B₁₂ o ácido fólico puede estar comprometido por otros fármacos, y debe considerarse esta situación antes de confiar en tales exámenes para administrar la terapia.

Durante el tratamiento inicial de pacientes con anemia perniciosa, se debe valorar el potasio sérico durante las primeras 48 horas, además de reemplazar el potasio, si es necesario.

Antes de iniciar el tratamiento se deben obtener pruebas de hematocrito, contaje de reticulocitos, niveles de vitamina B₁₂, folato y hierro. El hematocrito y contaje de reticulocitos se deben repetir desde el día quinto al séptimo de la terapia, y después con frecuencia hasta obtener un nivel normal de hematocrito. Si los niveles de folato son bajos, también se debe administrar ácido fólico. Si no se han incrementado los reticulocitos después del tratamiento o si el contaje de reticulocitos no continúa al menos en dos ocasiones normal en tanto el hematocrito es menor al 35%, se debe reevaluar el diagnóstico o el tratamiento. Las determinaciones repetidas de hierro y ácido fólico pueden revelar una enfermedad que puede complicar o inhibir la respuesta de la médula ósea.

Una reducción en los niveles de B₁₂ después de un mes de tratamiento con B₁₂ intranasal indica que debe reajustarse en más la dosis. Se debe controlar a cada paciente después de un mes de realizado el reajuste de dosis, y si aún no se obtienen los resultados deseados, se debe cambiar la vía de administración.

Los pacientes con anemia perniciosa presentan una incidencia aproximadamente 3 veces superior de carcinoma gástrico en relación con la población general, de manera que se deben realizar las pruebas necesarias para detectar tal patología cuando así lo amerite el paciente.

La deficiencia de B₁₂ puede suprimir los signos de la policitemia vera, es decir, el tratamiento con vitamina B₁₂ puede enmascarar esta condición.

INTERACCIONES⁽¹⁾

La mayoría de antibióticos, metotrexato y pirimetamina invalidan los exámenes diagnósticos sanguíneos de ácido fólico y vitamina B₁₂.

Colchicina, ácido paraaminosalicílico y la ingesta de alcohol pesado por más de dos semanas producen malabsorción de vitamina B₁₂.

SOBREDOSIS, TOXICIDAD Y TRATAMIENTO

No se han reportado casos de sobredosis con este fármaco, tanto en forma parenteral como intranasal.^(1,2)

CONSERVACIÓN

Mantener a temperatura ambiente, 15ºC-30°C (59ºF-86°F). Se debe proteger de la luz y el congelamiento.⁽¹⁾

POSOLOGÍA

Se debe evitar el uso de la ruta intravenosa. El uso de este producto por vía endovenosa podría resultar en la pérdida de casi todo el fármaco a través de la orina.

ANEMIA PERNICIOSA⁽¹⁾

La administración parenteral de vitamina B₁₂ es el tratamiento recomendado y se recomienda por el resto de la vida del paciente. La forma oral no es confiable. Se debe administrar una dosis de 100 µg/día por 6 o 7 días por vía intramuscular o inyección subcutánea. Si se evidencia mejoría clínica y se observa respuesta de los reticulocitos, se debe administrar la misma cantidad de cianocobalamina en días alternos por 7 dosis, luego cada 3-4 días por otras 2-3 semanas. Durante este tiempo los valores hemáticos deben normalizarse. Este régimen debe mantenerse con 100 µg mensuales por el resto de la vida. Se debe administrar concomitantemente ácido fólico, de ser necesario.

PACIENTES CON ABSORCIÓN INTESTINAL NORMAL⁽¹⁾

Cuando no se considera adecuada la ruta oral, se indica el tratamiento inicial similar al de los pacientes con anemia perniciosa, dependiendo de la severidad de la deficiencia. El tratamiento crónico debe hacerse con una preparación oral de B₁₂. Si están presentes otras deficiencias vitamínicas, éstas deben ser tratadas.

PRUEBA DE SCHILLING⁽¹⁾

La dosis de lavado es de 1000 µg.

ADMINISTRACIÓN INTRANASAL⁽¹⁾

La dosis inicial recomendada en los pacientes con malabsorción de vitamina B₁₂, que están en remisión después de la administración parenteral de vitamina B₁₂ es de 500 µg intranasales una vez a la semana. Los pacientes deben presentar remisión hematológica antes de recibir gel de cianocobalamina para administración intranasal.

Se deben monitorizar los niveles de B₁₂ para realizar reajustes de la dosis.

COMERCIALES

CIANOCOBALAMINA

FDA:  1951

IESS:  No pertenece

MSP:  No pertenece

Nombre Comercial	Presentación	Componente(s)	Concentración	Casa Farmacéutica
Vitamina B12 GM	Fco. Ampolla	MULTIVITAMÍNICOS Y MINERALES	-	GM

BIBLIOGRAFÍA

1. MDConsult. Drug Information. Cyanocobalamin [web en línea] 2004 [visitado el 2 de julio de 2004]. Disponible en Internet desde: http://home.mdconsult.com/das/drug/view/38868316-4/1/922/top?sid=281676994
   
   
2. USP DI. Drug Information for the Health Care Professional. Massachusetts. Micromedex, Inc. 2004.
   
   
3. Katzung B. Farmacología básica y clínica. 7ma ed. México DF. Manual Moderno; 1999. pp. 623-630, 634.
   
   
4. Florez J. Farmacología humana. 3ra ed. Barcelona. Masson S.A.; 1998. (CD-ROM)